标签: 心理健康

25 4月 2022

【案例研究】从临床到真实世界性能(RWP)如何规划具备竞争力的数字疗法产品

数字疗法(DTx)在全球范围得到医疗健康产业的关注。然而,作为医疗设备新品类,数字疗法在监管、临床、真实世界证据方面对于创新和投资都产生巨大的挑战。如何规划数字疗法产品。

FDA Pre-Cert 监管体系对产品创新的启示

虽然FDA目前采用DE NOVO的路径对软件类医疗设备进行审批,但FDA认为旧的框架无法满足新需求,因此在原有的基础上必须增加新的监管体系。新的监管框架监管的核心首先是企业,这就要求预先认证的企业必须孵化FDA监管的五大核心原则。同时,FDA通过总产品生命周期(TPLC)的方式对组织和产品进行卓越评估,简化流程并减少成本。

FDA认为基于传统医疗设备的监管方法并不适合快速迭代的软件类医疗设备(SaMD)。软件类医疗设备能够快速解决功能性疾病、减少副作用和事故、以及及时捕获患者在临床环境之外的效果,并使患者能够参与提供独特的医疗机会。但是,仅评估软件代码不能提供对SaMD产品的安全性和有效性的充分理解。因此,FDA在2017年6月成立Software PreCert Pilot Program工作组,号召公众参与制定一个全新的监管规范来推进软件类医疗设备的研发和市场化。考虑到软件类医疗设备的更新周期更短、也能够在患者、医疗服务机构、和监管机构之间形成实时互动的真实世界性能(RWP), FDA更倾向于监管一家研发企业,而不是单独的一个产品。这就要求被监管的企业有能力和措施对卓越的产品质量和可以管理的患者风险负责并能够获得信任,同时也能够在产品的生命周期内(TPLC)保持信息和性能结果透明,也必须对上市后的产品具备实时质量和性能的验证能力。

FDA把优秀的质量管理和卓越的企业文化(CQOE)作为未来监管的核心原则。FDA要求对患者安全的每一个关键因素、决策流程、患者安全和体验流程都做到监管。在产品质量方面,FDA要求的产品开发、测试、维护的质量管控做出承诺。企业需要向FDA展示它们在以患者为中心的临床评估方面的责任心和人性化的因素。在网络安全方面,FDA认为不仅仅是防火墙的问题,而是企业必须有预先的方案来保证所有的数据和隐私都必须绝对安全。学习型的组织是FDA对企业文化要求的核心,这不但包括要主动的监控产品质量、持续的评估患者的需求,更重要的是需要与时俱进的对变化做成积极的响应。如下图所示:

FDA计划通过总产品生命周期(TPLC)方法来实现其目标。TPLC方法将允许在组织和产品的整个生命周期中对组织及其软件类医疗设备进行评估,以便患者、护理人员和其他用户能够保证这些产品的安全性。在卓越评估期间,组织被评估其提供安全患者体验的承诺和能力,以及他们将患者安全作为所有决策过程中的关键因素。TPLC方法进一步提供了对产品安全性的持续监测和评估,以便如果出现任何患者安全问题,它们可以被快速识别和补救。TPLC方法能够对一个软件产品从上市前的开发到上市后的性能进行评估和监控,并持续展示该组织的卓越表现。FDA打算利用相关的现有标准和来自权威机构的认证作为可接受的证据来证明CQOE。在可能的情况下,支持一种负担最少的方法对组织进行卓越评估,并避免不必要的重复工作。当完全开发后,FDA预先认证的组织评估他们的产品是否有资格进行精简的审查,或者他们的预先认证状态和审查途径的确定是否可能取代传统的上市前提交的需要。如下图所示:

例分析:多中心临床试验评估数字疗法的疗效

Cognito Therapeutics 是美国一家致力于开发阿尔兹海默症等神经退行性疾病的数字疗法的公司,2021年3月,该公司通过“声音”和“光照”联合刺激来治疗阿尔兹海默症的创新性数字疗法获得了突破(行业里把这样的发现俗称为数字生物标志物(Digital Bio-makers),类似与药物研发的靶点),这款创新数字疗法也获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。这个“靶点”是蔡立慧团队于2019年在《Cell》杂志上发表,通过特定频率声光联合疗法,激活大脑中小胶质细胞的反应,帮助清除淀粉样蛋白,并维持神经突触的数量和健康。研究发现,联合治疗可显著减少小鼠大脑大部分区域,包括具有更高级认知功能的前额皮质中淀粉样斑块数量,并改善认知能力。

该产品的2期临床研究持续6个月,采用多中心的随机对照试验,以评估该疗法在轻度至中度阿尔兹海默症人群中的安全性和有效性。研究招募了76名50岁及以上患有轻度至中度阿尔兹海默症的患者。患者在每日常规治疗时随机接受一小时40Hz非侵入式视听刺激(实验组)或假刺激(对照组)。研究人员通过多种检测手段衡量了患者的日常生活能力(基于ADCS-ADL评分),记忆和认知能力(基于MMSE评分),并使用核磁共振成像(MRI)分别评估基线、3个月、6个月时患者大脑容量的变化。试验结果显示:与对照组(n=20)相比,在接受6个月的伽马频率神经调节后,治疗组(n=33)患者基于ADCS-ADL评分的日常生活能力下降显著减缓84%,基于MMSE评分的记忆和认知能力下降显著减缓83%。此外,与对照组(n=19)患者相比,治疗组(n=30)患者在6个月时与阿尔兹海默症相关的大脑萎缩和脑容量损失的速度也显著减缓了61%。

随机对照实验(RCT)是医药学等领域对药物或疗法的效果进行检验的标准方法,同样也适用于数字疗法产品。随机对照实验的总体设计思路是,将研究对象随机分组,并且对于不同组给予不同的干预,从而对比干预效果的不同,如下图所示。但是,随着循证医学不断向前发展,单靠临床实验数据评估一个产品的局限性逐渐显现了出来。比如样本量一般较小、研究人群相对单一、纳入和排除试验的标准多且严格、随访时间短等。这些缺陷导致了产品研发团队和监管部门很难通过临床试验数据很好地追踪产品在真实使用环境中的长期疗效表现。

MindMaze 产品场景

案例分析:从临床到真实世界性能,如何持续提升数字疗法产品性能

为了弥补临床试验数据的不足,真实世界数据(RWE)的概念被提出:真实世界数据是指传统临床试验以外的,从多种来源收集的各种与患者健康状况或常规诊疗及保健有关的数据。真实世界数据可以来源于不同的渠道,如医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据等。由于其天然属性,数字疗法产品通常被认为在收集真实世界数据方面具有独特的优势。但因为数字疗法行业尚处于发展早期,且受到监管部门认证的产品较少, 因此鲜有数字疗法产品真实世界数据的披露。

博斯腾是一家专注认知障碍领域的数字疗法企业,主要为中老年群体提供认知障碍的全流程数字化解决方案。2022年1月,博斯腾旗下认知功能评估与训练软件,获得了国家药监局颁发的第二类医疗器械注册证。在2020年进行的一项认知障碍智能筛查工具应用性研究显示,博斯腾认知功能评估软件较MMSE、MoCA-B等传统筛查工具而言具有速度更快、客观性更好、准确率更高的优势。该项研究招募了407名志愿者,随机接受了传统认知筛查量表MoCA-B,MMSE以及博斯腾认知功能评估工具,分析得出博斯腾认知评估产品具有更高的接受度,准确率达到93%,误差率仅有0.1%。

博斯腾在其为期一年的真实世界研究结果中清晰表明,基于认知神经科学理论的多维认知域激活数字疗法能有效帮助用户建立良好的用脑习惯,提升用户的综合认知功能。该队列研究纳入2133名社区中老年人:干预组(n=1112)使用博斯腾大脑训练计划,其中包含205名疑似MCI人群。对照组(n=1021)加入常规脑健康社群,接受日常脑健康科普宣教及互动,其中包含180名疑似MCI人群。

经过12个月的观察期后,与对照组相比,干预组的MoCA-B认知评估量表平均得分提高5.32%(p<0.05),即平均得分提升1.6分(MoCA-B满分30分,25分及以下即极有可能患有MCI)而与对照组内疑似MCI人群相比,干预组内疑似MCI人群的MoCA-B量表平均得分提高12.85%(p<0.05),即平均得分提升3.9分。实验结果十分积极可观。而对照组观察期前后的MoCA-B量表平均得分相比,未见统计学差异。

在依从性方面,干预组有超过70.6%的用户坚持连续每日打卡,一周打卡五天及以上的用户占比为92.6%,可见博斯腾大脑训练计划依从性远超传统的药物治疗方案。另外在对照组,参与常规社群科普互动的用户表示,仅依靠常规参与社群的健康指导,能提示关注关爱自己。干预组和对照组都对整个过程评价积极,表示收获了幸福感,提升了生活质量。该试验结果验证了权威医学杂志《柳叶刀》在2015年发布的芬兰老年健康、预防认知损伤研究(FINGER)的结论,即多领域的认知干预训练对于激活用户各个功能脑区、加速信息处理速度,提高工作记忆及长期记忆,提升用户综合认知功能、幸福感及生活质量有显著效果。

结语

1. 数字疗法产品除了必须具备传统医疗设备的监管的要素之外,还需要考虑优秀的质量管理和卓越的企业文化(CQOE)以及真实世界性能(RWP)。虽然该监管体系还在试验阶段,但是我们相信这是未来的范本。创业公司在不断建立自己产品护城河的旅程中,要把企业治理和产品研发同时来规划。而投资者,也需要改变投资传统医疗设备的思路,循序渐进的建立评估一家具备竞争力的创业公司。

2. 数字疗法产品的一些数字标记物(Digital Bio-makers),是一种跨学科的研究,在目前阶段依然无规律可循,因此需要大量的运算和医学实践,和传统的药物临床区别不大,但比医疗设备要更复杂。数字疗法创业公司需要理解数字疗法产品是疗效说了算。

3.在未来,真实世界性能(RWP)将是数字疗法产品的双刃剑:疗效会帮助产品成为明星,也会让一大批鱼龙混杂的产品随时被消亡。

作者

于翔宇 弈投创始人 弈投医疗董事长

竺映波 上海蕊蔓信息科技创人/CEO 同济大学临床医学博士/纽约西奈山医学院博士

22 3月 2022
脑卒中数字疗法

脑卒中康复-数字疗法(DTx)的创新与挑战

2021年4月23日FDA通过创新通道(Breakthrough Device)加速审批了Neurolutions脑卒中患者康复产品 IpsiHand并且为此类产品创建了新的监管分类,这意味着关联产品都可以通过FDA的510(k)获得上市许可。正如FDA神经和物理医学器械办公室主任Christopher M. Loftus医生所言“每年有成千上万的脑卒中幸存者需要康复,此类产品为那些正在接受脑卒中康复的患者提供了额外的治疗选择,并满足脑卒中患者的家庭康复需求。[1]” 数字疗法 (DTx)被数字疗法联盟(Digital Theraputics Alliance)定义为“向患者提供基于循证医学、由软件驱动,以预防、管理或治疗医学疾病为目的,它们可以独立使用,也可以与药物、设备或其他疗法同时使用,以优化患者护理和健康结果。[2]”数字疗法(DTx)可以克服与传统临床实践相关的限制、降低相关的成本、提高对健康生活方式行为和处方药的依从性、允许持续监测,并优化管理任务的时间和日常沟通。本研究以杭州赛翁思脑康复数字疗法平台、mindmaze、IpsiHand为案例,通过理论研究、产品功能、临床和应用场景的比较分析来阐述数字疗法(DTx)在脑卒中市场的创新方向以及存在的挑战,旨在帮助更多的创业者和投资人更全面的了解数字疗法(DTx)的潜质。

数字疗法(DTx)在脑神经领域的基础研究

不仅普通人,医生也怀疑软件是否能够治疗脑卒中后遗症。但是研究数据表明,数字疗法 (DTx)在脑卒中患者重新获得运能能力、认知能力,以及运能能力(FMA)和认知之间的互动、患者依从性和个性化服务方面与传统康复手段相比,具备扎实的临床佐证和明显的改善效果。

虽然脑卒中(中风)是一种脑部疾病,但它影响整个身体导致长期残疾。根据CDC数据,美国每年约有795,000人中风,平均每40秒就会有人中风。中国脑卒中患者1500万,每年新增病人的增速为9%。对于发病超过6个月的患者来说,由于神经元坏死的不可逆属性[3],市场上那些治疗脑卒中的中成药似乎属于安慰剂。目前医院康复科普遍采用的电击疗法虽然对神经恢复有一定的帮助,但是由于医疗资源、患者的个人状态(包括生理、情绪等变量)无法做到准确识别从而导致治疗效果不佳和效率低下[4]。

人体运能能力的重新获得取决于视觉和身体感觉,因此完整的感觉功能是促进运动康复的关键组成部分。研究表明,基于虚拟现实的干预使患有上肢运动障碍、平衡和步态功能障碍的患者受益[5]。近年来,多项随机对照试验表明,运动康复的虚拟现实干预非常适合上肢和下肢运动训练 [5]。虚拟现实技术可以提供各种虚拟环境,允许虚拟对象和运动的交互[5]。“计算机辅助康复环境”(CAREN)是一种基于交互式运动的技术,用于中风后上肢康复。在一项随机对照试验中[6], CAREN 与传统的训练进行了比较,该训练模拟了具有视觉三维提示的超市购物场景,使患者参与到伸手可及的任务中。患者以坐姿执行任务,以促进肩部和肘部水平的全方位运动。两组的训练计划均为 45 分钟,每周 3 天,共 4 周。两项训练均显示干预后手臂运动损伤测量、临床损伤评分和活动水平有显著改善,干预组的肩内收、屈曲和肘部伸展有更大改善。

计算机辅助康复环境(CAREN)图例

通过数字设备进行的认知康复越来越被认为是增强大脑神经可塑性的一种潜在有效的选择 [7]。”Constant Therapy”是一款基于iPad的应用程序,用于由中风、脑外伤和其他神经系统疾病引起的语言和认知缺陷的患者[8]。提供训练语音和记忆的任务。在一项临床对照研究中[8], “持续治疗”干预与传统方法进行了比较,两组都接受临床医生的1小时临床诊疗;干预组患者在家中接受每周一次每次一小时数字设备“持续治疗”,连续10周。与未使用该工具的患者相比,数字设备“持续治疗”证明使用该工具可以改善患者的记忆任务,表明使用基于iPad的软件提供量身定制的语音和认知治疗的可行性 [8]。

Constant Therapy APP 界面

研究表明,哺乳动物大脑的细胞在生命的所有阶段都表现出持久的可塑性[9]。神经元可塑性允许学习新技能、巩固和恢复记忆、重组神经元网络。在行为层面上,通过练习,任务可能会变得自动且对注意力的要求降低[10]。因此,认知治疗和锻炼相结合被认为对康复更有作用 。一个例子是“X-Torp”(在Microsoft R Kinect上),这是一款使用Kinect玩的动作游戏,玩家在其中实时控制潜艇,他/她的静止动作主要涉及下肢。该游戏旨在摧毁海中的其他船只,并按照故事情节完成短期任务。在一项临床研究中,“X-Torp”显示可增强认知功能和身体活动 [11]。

数字疗法(DTx)有助于提高患者依从性、保持健康的生活方式、提高护理的有效性以及降低护理成本[12]。FARMALARM是一款用于中风预防语智能手机应用程序。它允许患者监测他的身体活动,记录并与医生分享重要参数、获得有关健康生活方式的建议。通过视觉和听觉警报,该应用程序展示了在卒中预防、提高服药依从性和保持健康行为方面的宝贵工具 [13]。研究结果显示,与未遵循FARMALARM计划的患者相比,遵循FARMALARM计划的组对关键血管危险因素的总体控制率更高 [13]。

案例研究:赛翁思、mindmaze、IpsiHand

赛翁思、mindmaze、IpsiHand作为脑卒中康复领域的先驱正在创新着传统脑卒中康复的疗法。和传统患者用药完全不同的是,数字疗法(DTx)要求患者和平台就用药、治疗、效果和平台或者监管保持实时互动,平台按照循证医学的原则,实时为患者调整下一步的治疗措施,这是精准医疗的精髓,也是对传统医疗的颠覆。

在脑卒中数字疗法领域,虚拟现实技术被认为是卒中后康复治疗中一项极具潜力的技术手段,在与传统的康复治疗方法相结合后表现出了更好的康复治疗效果与患者体验。早在2015年就有meta分析统计了涉及1019例患者的37项临床研究,发现使用VR技术进行卒中后康复时,对于患者的上肢功能(+0.29 SMD)和日常生活功能的改善(+0.43 SMD)较对照组有显著差异 [14]。

瑞士的MindMaze于2017年3月获得了全球首张使用VR技术对卒中后运动功能进行康复的FDA认证。该产品的临床研究对卒中后6个月的患者进行了为期5周的VR康复训练,表明对于上肢功能的康复效果相较于对照组有显著改善 [15]。该产品的FDA认证及上市标志着VR脑卒中康复的数字疗法在疗效上获得了医学专业的认可并正式进入了商用阶段。

MindMaze 产品场景

杭州赛翁思科技于2018年推出了VR智能康复系统,相较于MindMaze又引入了沉浸式VR的训练方式并结合了医院常用的康复器械,使得VR康复不局限于VR本身而增加了力反馈模式。从而覆盖了从运动决策、运动执行到运动反馈的全运动神经环路。该产品于2018年在安徽中医药大学附属第二医院进行的临床研究对40名患者进行了4周的康复训练,根据FMA运动功能评估的结果提示,使用沉浸式VR康复训练相较于传统康复训练的效果有显著差异。赛翁思也结合中国市场的特征,协同浙江大学邵逸夫医院进行三级康复诊疗体系的平台建设,让家庭康复、社区康复和治疗通三家医院保持同步。

赛翁思产品场景

而VR技术与脑机接口技术的结合又将这一领域的应用向神经领域的底层更推进了一步。尤其对于完全丧失运动功能的患者而言,通过脑电(EEG)信号的提取和分析进而驱动外骨骼、机器人来帮助患者进行康复训练可以覆盖更多情况更为严重的卒中患者。虽然目前脑机接口技术的应用还需要一定时间的积累达到商用的成熟度,但Neurolutions的IpsiHand在2022年1月份通过了FDA认证使得脑机接口技术在卒中后的康复应用上又往前迈进了一大步 [16]。

IpsiHand产品

创新的源动力和挑战

全球数字疗法(DTx)的创新和投资正处于爆发的前夜,监管、患者习惯都在以我们想不到的速度成熟。但是社保、患者和医生的习惯,产业对数字疗法的认知,依然给创新者和投资者非常大的挑战。

截止2021年9月,全球共有4502例基于数字疗法(DTx)的临床研究。美国本土的临床研究为1619例,占比35.9%,是全球数字疗法(DTx)研发最活跃的地区。欧盟为1308例,占比29%, 紧随美国之后。东亚地区为368例,占比8.17%,排在全球第三位,其中中国157例,台湾地区88例,香港42例,韩国70例,日本41例[14]。创新者和投资人非常看好未来远不止560亿美金的市场,更重要的是在未来以患者为中心的精准医疗的发展趋势的驱动下,能够让医疗做到千人千药。然而,数字疗法(DTx)的产品研发比传统药物或者医疗设备更具备挑战性。在众多可能的应用场景假设成立后,高质量的产品研发需要用AI技术在复杂的场景下针对不同使用者的年龄阶段、性别、甚至特殊工作背景,以及不同认知行为的交互中找到“靶点”。同时要求DTx能够实时地证明其效果,并且必须符合网络和数据安全规定。

从美国FDA 推动创新监管模式(Pre-cert pilot program)到德国建立DiGA,全球的监管机构在市场的推动下也以鼓励数字疗法(DTx)的态度和加快完善监管审批的工作节奏在推进此类创新。虽然Pear Theraputics在2022年2月26日获得美国联邦的医保代码,但是我们依然无法确认什么时候数字疗法(DTx)才能发展到正常医保的状态。中国的NMPA有陆续审批此类产品,但无论是此类产品的对照数据库的建立、行业标准、评估标准都处于模糊状态,这就意味着此类产品审批的不确定性和潜在的滥发从而导致此类产品无法体现真正的价值。

让疗效说话是Betterup, Pear theraputics, Akili Interactive Lab在产品研发中首要追求的目标,良好的效果以及低成本成为说服监管绿灯的最好理由,同时也培养了患者的习惯。但是哈佛大学医学院数字精神病学中心主任John Torus博士仍然认为,目前的创新还没有成为国家标准或人们一直使用的工具。临床数据显示,患者中途停止服用数字疗法(DTx)产品的比例仍然很高。这就要求创业公司需要持续不断的通过大数据学习来让患者的粘度更好,同时也需要时间来培养患者的习惯。这不是把上帝经常挂在嘴上,而是需要让数字疗法成为患者对阿司匹林的感觉和感情。

结语

  • 目前的数字疗法(DTx)的科学研究证据已经证明其在神经和行为领域的疗效是积极的,研究者已经把领域扩展到癌症、心血管等其他领域。但是市场任然需要时间来接受。
  • 全球数字疗法(DTx)临床的极速增长是市场需求驱动的结果,也是创新和投资对现有医疗体系的颠覆,投资人对新事物的研究和风险的承担需要时间。
  • 除美国和德国之外,全球其他地方的监管体系严重滞后。
  • 谁来为数字疗法(DTx)或者以何种方式买单,依然需要一点时间去磨合。但是创新者和投资者不会等待市场自己成熟,而是采用“循证医学”的自信让产品先跑起来。

参考资料

1. FDA Authorizes Marketing of Device to Facilitate Muscle Rehabilitation in Stroke Patients, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-marketing-device-facilitate-muscle-rehabilitation-stroke-patients

2. A New Category of Medicine, https://dtxalliance.org/understanding-dtx/

3. Donovan M. Ashby et al and Wang YT, Nature Comm. 2021, 12(1):100.

4.浙大邵逸夫医院李建华:数字疗法在脑卒中康复治疗的临床效果 https://tmfox.com.cn/archives/79637

5. Yekutiel M, Guttman E (1993) A controlled trial of the retraining of the sensory function of the hand in stroke patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 56(3):241–244

6. Subramanian SK, Lourenço CB, Chilingaryan G et al (2013) Arm motor recovery using a virtual reality intervention in chronic stroke: randomized control trial. Neurorehabil Neural Repair 27:13–23

7.Bonavita S, Sacco R, Della Corte M et al (2015) Computer-aided cognitive rehabilitation improves cognitive performances and induces brain functional connectivity changes in relapsing remitting multiple sclerosis patients: an exploratory study. J Neurol 262(1):91–100

8.Des Roches CA, Balachandran I, Ascenso EM et al (2015) Effectiveness of an impairment-based individualized rehabilitation program using an iPad-based software platform. Front Hum Neurosci 8:1015

9.Leuner B, Gould E (2010) Structural plasticity and hippocampal function. Annu Rev Psychol 61(111–40):C1-3

10.Voss MW, Prakash RS, Erickson KI et al (2010) Plasticity of brain networks in a randomized intervention trial of exercise training in older adults. Frontiers in Aging Neuroscience 2:32

11.Cannell J, Jovic E, Rathjen A et al (2018) The efficacy of interactive, motion capture-based rehabilitation on functional outcomes in an inpatient stroke population: a randomized controlled trial. Clin Rehabil 32:191–200

12.Kamoen O, Maqueda V, Yperzeele L et al (2020) Stroke coach:a pilot study of a personal digital coaching program for patients after ischemic stroke. Acta Neurol Belg 120(1):91–97

13. Requena M, Montiel E, Baladas M et al (2019) Farmalarm. Stroke 50(7):1819–1824

14. Laver K E ,  Lange B ,  George S , et al. Virtual reality for stroke rehabilitation (Review)[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017.

15. Immersive Virtual Reality for Stroke Motor Rehabilitation https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03094650?spons=Mindmaze&draw=2&rank=1

16. Ipsihand Device Use in Stroke Patients to Assess Functional Motor Outcomes https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338971?spons=Neurolutions&draw=2&rank=1

17. 烟台市公立医疗机构医疗服务收费标准

18. DTX:全球数字疗法创新与投资观察 https://tmfox.com.cn/archives/79173

作者

于翔宇 弈投创始人 弈投医疗董事长

熊晓佳 弈投合伙人 弈投医疗总裁

张岩 赛翁思联合创始人 CTO

05 1月 2022

皇家院士30年研究转化,脑神经疾病创新药赛道黑马?

脑卒中是全球致残致死率较高的重大疾病之一。《中国脑卒中防治报告(2019)》显示,目前中国40-74岁居民首次卒中标化发病率平均每年增长8.3%。年龄≥40岁居民卒中标化患病率由2012年的1.89%上升为2018年的2.32%,推算年龄≥40岁居民卒中患病人数超过1318万,每年超过190余万人因卒中死亡,且发病率和患病率随着老龄人口增加,每年均有提升,现有主要溶栓药物的治疗时间窗仅适用于少部分患者,未被满足的临床需求十分迫切。由于中枢神经系统(Central nervous system,简写CNS)中相关功能性神经元不具有再生能力、致病机制复杂、药物难以到达靶部位、动物模型可靠性低、临床研究困难、患者对安全性和依从度要求高等,  CNS药物研发可谓难点颇多,因此被投资者称做创新药投资的黑洞。英国制药工业协会 (ABPI) 的一份报告显示,相较于全球有38%的研发资金投入到肿瘤和免疫治疗领域,CNS领域只吸引了仅7%的资金。对于中国每12秒就有一人发生脑卒中的情况下,除了基础科学家和临床医生之外,投资人如何能帮助脑卒中患者的未来寻找出路?弈投合伙人兼弈投医疗首席科学家张大海博士和加拿大皇家科学院院士、青岛普美圣医药科技有限公司(下简称普美圣)联合创始人王玉田院士展开讨论,共同探讨CNS药物研发、临床路径、投资风险。

CNS药物研发和投资的冰火两重天

根据IQVIA人类数据科学研究所报告《展望2025:全球医药支出和使用趋势》显示,肿瘤领域、免疫疾病领域和神经病学领域是未来五年支出增长的最大贡献者,主要归功于新药的不断涌现,预计到2025年肿瘤和免疫疾病领域将达到9%~12%的年复合增长率;而神经病学领域的年复合增长率亦将达到3-6%,其支出将超过1430亿美元,自2020年以来,CNS的新药即将陆续登场。相比部分靶点清晰、机制清晰的肿瘤领域,对神经系统疾病领域的部分疾病发病机理的认知并不足够清晰,且患者从患病到发病时间长、难以诊断,这些都导致新药研发无处下手。国际药企对于神经系统疾病领域也逐渐展现出“两极分化”的状态:之前由于各方产品有限,CNS市场处于乱世的状态,市场占有率此起彼伏;近些年通过自主研发和频繁的并购,罗氏、强生等公司快速扩展其研发管线,逐渐占据CNS领域的统治地位,而辉瑞虽然放弃了以AD和PD为代表的早期项目,但对于处于临床后期神经痛或者神经类罕见病一直在持续推进。此外,其和贝恩资本(Bain Capital)合作推出的生物制药公司Cerevel Therapeutics,主要专注于开发治疗中枢神经系统疾病的疗法。

与肿瘤新药研发面临的局面不同,以往CNS药物领域同质化竞争相对较小,尤其是脑卒中治疗的创新药物领域,这也意味着做CNS药物项目更有机会成为首创,做到全球领先,这也正是CNS类药物的特点。然而近年来,CNS市场开始掀起波澜。2020年,中国国家药监总局批准了先声药业的先必新上市,成为全球脑卒中治疗领域近5年来唯一获批上市销售的创新药。2021年,美国FDA批准Aducanumab上市,创造了阿尔茨海默病领域历史性时刻。在市场沉寂多年之后,这两块药品的上市,给CNS新药研发注入了新的希望。另一方面,CNS领域的活跃交易,也凸显了投资人对该领域的兴趣增加。先有美国FDA在2019年批准了Zolgensma治疗SMA,到2020年2月,渤健就宣布与Sangamo Therapeutics达成27.2亿美元的许可协议,基于Sangamo的锌指平台开发和商业化基因调节疗法,用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经系统疾病。这笔交易包括了3.5亿美元的预付款和高达23.7亿美元的里程碑付款。2019年1月,Neurocrine Biosciences与Voyager Therapeutics签署了一项类似的协议,包括1.65亿美元的预付款和高达17亿美元的里程碑付款,旨在开发和商业化一系列针对神经退行性疾病的基因治疗计划,其中包括治疗帕金森病的VY-AADC。

脑卒中创新药临床在研情况

临床治疗缺血性脑卒中的策略主要集中在两个方面:一是以改善供血为目的的治疗,包括溶栓、介入取栓、扩张血管、血管重构、抑制血小板聚集、降脂、以及侧支循环建立等; 二是以保护神经细胞的结构和功能为目的的治疗,即通过药物等方法阻断神经细胞死亡的级联反应, 减轻由于缺血引起的神经细胞损伤,保护神经细胞结构和功能,减少神经细胞的死亡。截止到 2021年 3 月,全球以急性脑卒中为适应症且处于临床阶段有研究进展的药物共 35 个,分别为6 个临床 I 期,23个临床 II 期,6个临床 III 期。根据作用机制,可以分为几类:扩血管(2/35)、抗凝(8/35)、溶栓(8/35)、神经保护(17/35)。

中风发生引起脑缺血并导致神经元损伤。据估计脑缺血后每分钟可以导致大约190万的神经元死亡。而无论是药物还是手术介入血管再通都需要2-3小时的时间,包括送医和中风类型的诊断。因此,开发神经保护剂以减少血管再通前的神经元死亡是治疗急性脑卒中的的关键之关键。另外,神经保护剂可以通过多种途径保护神经细胞功能,促进脑卒中后受损伤神经细胞的恢复以促进中风后期的康复。因此神经保护剂同血管再通一样是脑卒中治疗的核心内容。

神经保护剂可以通过不同的机制发挥作用,如干预细胞病理生化级联反应,降低细胞内钙超载,拮抗兴奋性谷氨酸毒性,清除氧自由基,抑制炎症反应等。2020年上市的依达拉奉右崁醇组合物为清除自由基、抑制炎症分子来保护神经元。而作为神经损伤的主要信号通路,离子型谷氨酸受体α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(AMPA)受体作为靶点具有更大的潜力。 以AMPA受体为靶点的药物主要为神经精神系统疾病(缺血性脑卒中、药物成瘾、阿尔茨海默症、多发性硬化症、癫痫以及重度抑郁症等),这类疾病的发生多与AMPA 受体数量或功能的异常密切相关。针对 AMPA 受体的诸多适应证中,脑卒中对应的在研药物数量最多。如下图所示,以脑卒中为适应证的在研药物种类高达 476 种,其次分别为认知障碍(301 种药物)、癫痫(175 种药物)、精神病(163 种药物)等。

AMPA靶点适应症分布情况

尽管对于急性缺血性脑卒中而言,目前已有多达476种针对AMPA受体的候选药物处于不同研发阶段,但真正立项进入临床的药物暂时没有报道,主要原因在于AMPA受体不同亚型的功能有较大区别。兴奋毒性造成的神经元损伤主要原因在于钙离子过度内流造成细胞去极化以及后续氧自由基和炎性因子超载进而引发细胞凋亡和坏死。AMPA受体作为脑卒中发生后延迟性钙离子过度内流的主要受体,因此原则上阻断钙离子渗透性GluR1/3/4亚型AMPA受体或选择性提高钙离子非渗透性GluR2-AMPA受体均可有效抑制钙离子过度内流,进而缓解脑卒中引发的神经元损伤。但由于GluR1-4 四种亚型AMPA受体的同源性较高,特别是包含配体结合域的保守结合口袋的胞外区和跨膜区的同源性高达97%以上,因此对选择性作用于AMPA受体的各个亚型提出了严峻的挑战,进而造成现有针对AMPA受体的药物很难实现真正有效且安全的治疗效果。

普美圣的AMPA受体研发思路

从上世纪90年代开始,王玉田院士就开始研究治疗脑卒中的致病机理,其主导研发的脑卒中治疗化学合成干扰肽NA-1已于2020年2月20日在北美成功完成一项Ⅲ期临床试验ESCAPE-NA-1(NCT02315443)。NA-1药物是作用在NMDA受体亚型NR2B C末端的PDZ骨架蛋白PSD-95和nNOS的结合区域,干扰了PSD-95和nNOS的结合,从而抑制了nNOS的激活,减少了NO的产生,进而保护神经元。继NA-1之后王玉田院士又相继主导研发了SY-007,目前也已完成中国Ⅰ期临床试验(CTR20190095)。

在此成功的基础上,王玉田院士团队近期又开创性的揭示了神经元AMPA受体内吞增强在中风导致神经损伤过程中起主导作用的这一崭新的细胞死亡通路,奠定了活动依赖性AMPA内吞作为开发新型神经保护剂的靶点。AMPA受体是由不同亚单位(GluA1, GluA2, GluA3和GluA4)构成的正电荷离子通道。 当中风发生时,缺血引起神经元供氧和营养障碍,导致神经元无法产生足够的能量。 能量缺乏导致中风区谷氨酸再吸收障碍,进而造成大量的谷氨酸积聚,导致神经元过度兴奋和GluA2亚单位依赖性AMPA受体过度内吞。 AMPA受体的过度内吞通过两种主要途径造成神经元损伤:1) 生理情况下神经元膜表面的AMPA受体主要由GluA1和GluA2 两种亚单位构成。GluA2的存在保证了AMPA受体的离子通道主要对钠离子通透,而不对诱发细胞死亡的钙离子通透,从而保证了AMPA受体只参与生理性的信息传递,而不诱发神经死亡。中风导致含GluA2亚单位的AMPA受体过度内吞,使神经元表面的AMPA受体变为以GluA1 或GluA1/GluA3为主的AMPA受体(钙离子通透型),从而导致钙离子过度内流,造成细胞去极化以及后续氧自由基和炎性因子超载进而引发神经细胞凋亡和坏死; 2) 部分内吞的GluA2-AMPA受体又可以被转运到线粒体,激活线粒体内诱发神经细胞凋亡的信号通路,从而直接参与神经细胞的损伤。 因此发现选择性阻断GluA2依赖的AMPA受体内吞的药物可以抑制上述两个神经元损伤通路,是开发有效的神经保护剂的新途径。

 王玉田院士团队通过对GluA2依赖性AMPA受体内吞分子机制的研究,研发了特异性阻断其内吞的PMS-001 (Tat-GluA2-3Y)。通过减少中风后GluA2-AMPA受体的内吞,维持了神经元表面正常数目的生理性钠离子通透的AMPA受体(GluA1/GluA2),而减少了可诱导神经元死亡的钙离子通透的非GluA2 AMPA受体(GluA1 或GluA1/GluA3)。同时内吞的GluA2-AMPA受体的减少,也抑制了线粒体内诱发神经细胞凋亡的信号通路,从而减少了中风导致的神经损伤。

与其他已有的或正在研发的针对中风后谷氨酸兴奋性毒性造成神经损伤的神经保护剂,PMS-001具有几个明显的优势: 1)安全,无副作用。 它通过阻止GluA2-AMPA受体内吞, 阻止了将生理性的(GluA2-AMPA)AMPA受体转变为神经死亡诱发性的(GluA1 或GluA1/3)AMPA受体,同时减少了GluA2-AMPA受体的线粒体转移进而抑制了线粒体内神经元凋亡信号通路的激活。 因此它既维持了正常的神经元信息传递也阻断了神经损伤;2)同时,AMPA受体内吞造成的神经元死亡,作为凋亡级联信号通路中的下游靶点,理论上相较以往的药物具有更长的治疗时间窗口;3)更重要的是,阻断GluA2-AMPA内吞还可以改善学习记忆功能。王玉田院士团队在全世界率先揭示了GluA2-AMPA受体内吞是导致神经信号传导的长时间减弱即突触长时程抑制(Long Time Depression, LTD)和记忆消退的关键机理。脑卒中病人治疗过程中除了伴随较高的致残率之外,记忆和认知障碍也是此类疾病的高发风险。而且随着血栓切除术的广泛应用,血栓切除后的血流再灌注不可避免的会进一步损伤神经元细胞,同时伴随着全身麻醉导致的短暂或者长时间记忆缺失。PMS-001作为抑制AMPA受体过度内吞的药物,可以阻止突触长时程抑制进而促进记忆的维持。

ME TOO,ME BETTER 或者ME WORSE

中国市场过去10年是创新药研发和投资的黄金10年。虽然90% Me Too的新药能够给患者带来实惠的价格,且对于研发企业来说无论靶点可靠性还是治疗效果的确切性均已得到验证,研发失败风险小,看起来更加稳妥。然而,缺乏源头创新、头对头的临床对比、以及号称“Me better” 甚至“Me too”就能拥有和欧美First In Class媲美的估值, 投资机构承担的风险和投资成本其实极度不成比例。政策方面,近期,科创版2021版《指引》和国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布“以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导指南”等各项政策,积极引导制药行业减少同质化竞争,鼓励技术升级,加大研发以临床价值为导向、有差异化的创新药,“me too, me better”的市场越来越小,这也是CNS创新药物的一大机遇。

另一方面,缺乏真正原始创新的能力和人才储备是中国创新药研发最大的障碍。真正原始创新需以临床需求为导向,通过大量的基础科学验证,从而发现和确证新机制和新靶点,这一过程往往需要10年以上的经验积累和数据支撑。对于投资者来说,投资差异化创新,尤其是突破性的原始创新,需要经历高投入和长周期的研发过程并接受高失败风险,创新药如果没有合理的回报分摊研发成功和失败的产品,企业将很难有持续研发和创新动力。国内的医药环境缺乏慢性积淀的血统,以“着急”模式为主,因此难以实现真正意义的原始创新。 青岛普美圣在研药物是以王玉田院士三十多年研究心血为基础,可以说是站在了巨人的肩膀上,其多年的科研成果已经成为该领域的奠基理论。扎实的疾病机制研究、精准的靶点选择、巧妙的药物设计、药效和安全性的大量实验验证,都是降低失败风险的保障。目前普美圣的人才团队已形成以青岛普美圣、温哥华UBC以及中科院深理工三方为代表的人才科研队伍,强大的人才优势也是项目顺利推进的重要保证。

结语

  • 对于创新药,靶点是源头。王玉田院士上世纪90年代首次发现了AMPA受体内吞在突触可塑性和神经元死亡中的特定生理学功能,并逐渐被学术界所验证和广泛接受。AMPA受体也成为全球CNS药物创新的关键靶点之一,包括第一梯段的跨国药物研发机构都在此靶点上展开药物研究,证明AMPA靶点的可行性和广阔的商业开发空间。
  • 风迷中国投资行业“Me too, Me better”10年之久的投资理念已经日薄西山。投资者更愿意从源头上来培养创新药,虽然具备风险,但是一旦成功也意味着超额的回报。跨国药企诸如辉瑞并没有放弃CNS,而是转向支持更前端和最源头的创新。
  • 普美圣位于温哥华UBC大学和青岛国际院士港的两大研发中心的药物研发平台,在针对AMPA受体内吞造成的神经元死亡来开发药物同时,还在继续进行着更深入的疾病机理研究和靶点发现,将源源不断的产生新的候选药物,持续扩充普美圣的研发管线,为广大的CNS疾病患者带来康复的希望。

作者

弈投创始人于翔宇
商弈投资创始人 弈投医疗董事长 邮件:andy@tmfox.com
首席科学家张大海
商弈投资合伙人 弈投医疗首席科学家(CSO) 邮件:zhangdh@tmfox.com

关于弈投实验室

弈投实验室是国内第一家虚拟孵化器运营商商弈投资(TMFOX)结合自身专业优势、联合学术研究专家组建的科研型加速器。“弈投实验室” 聚焦慢性病、心理健康、智能便携式医疗设备,以学术和应用技术课题研究赋能该领域的海内外的创业团队,帮助它们完成产品设计、临床和监管审批模拟,以及小批量生产,达到成果转化以及核心技术商用化加速的目标。

21 12月 2021

2022医疗健康创新趋势预测

希望我们能够真正地拥有2022,天灾人祸改变了我们对世界的认知,也重塑了我们对健康的规划。未来医疗健康产业将会出现前所未有的挑战以及更令人振奋的发展机遇。医疗健康产业将发现这些机遇,为重塑健康而制定战略。本报告基于弈投自2019年以来发布的产业洞察1、中美医疗健康市场的研究、以及我们在精神心理健康创业社区(心创社区)和客户以及行业专家广泛的交流和探讨。尽管医疗健康产业存在诸多的制约和不确定性因素,若要有效的应对地缘政治造成供应链重组和全球技术创新协作的衰退、人口老龄化、慢病成灾、心理健康恶化、以及数字化浪潮造成的文化冲击,就必须乐观迎接挑战。弈投团队一如既往的欢迎全球医疗健康社区能够消除地域、政治、自我偏见,展开有益的探讨,为了未来已来。

数字技术系统性地改变医疗健康生态

疫情促使医疗健康生态进行系统化的数字革命从而达到智慧医疗的目标。这是数字技术创新、人口和经济变化、患者的期望值升高而导致的必然趋势。以患者的需求和标准化的数据采集和电子病理为前提,以家庭医护、社区医疗和健康管理、医院为场景的数字化三级医疗服务体系的形成,将使得医疗服务更经济实惠,更以患者为本。

创新者不在担心患者对数字工具的使用习惯,就是七十岁以上的老人也能在短时间内掌握智能手机等电子产品的操作。2020年3月弈投发布的《POCT(现场医护技术)的创新与投资研究》2出:在人口密度相对比较高、经济发达地区,43%左右的初诊患者在预约医生前会通过互联网或者参考书籍获取相关健康状况或疾病的基础知识。然而,基于5G和物联网技术的革新,不同设备之间通信协议的标准化以及和医疗体系工作流程的高度融合,使得设备之间的互操作性已经到了互联互通的状态。有效的、经过监管部门认证的数据在三级医疗服务体系中的流动,使得电子病理的信息更完整、更全面、更及时。不同部门之间数据、流程、协作的盲区正在被诸如信可通信这样的物联网创新者所填补,它们从数字供应链模组层面来打通数据的流动,而这些正好是很多主流创新者忽略但是的确是医疗系统数字化的最大障碍。

医院已营造了数字化转型的文化环境,管理人员更加强调数字化未来的重要性,他们会积极的推动新一代应用程序和工作流程的有效结合,并且把数字化工具作为指挥、临床决策、医务人员培训、三级医疗体系管理的工具,也会积极的推动监管部门授权。作为脑康复数字疗法平台,杭州赛翁思的研究团队正在和浙江大学附属邵逸夫医院积极推进脑卒中患者的数字康复平台3。这样的数字疗法平台帮助邵逸夫医院打通了从三甲到社区的三级诊断、临床决策、治疗方案、患者反馈的集中管理,同时不断积累的数据也帮助医生创新更有效的疗法。

根据弈投发布的《DTX:全球数字疗法创新与投资观察》4指出:数字疗法(DTx)是基于证据,由高质量的软件程序驱动,通常用于提供预防,管理或治疗医学上的疾病,可以独立使用,也可与传统药物、医疗设备等配合使用。仅在过去的十年中,DTx 产品在许多复杂和具有挑战性的疾病的患者管理中表现出显著的优势。数字疗法(DTX)、数字临床等创新,结合真实世界证据(RWE)5在2022年进入实操阶段。2021年10月商弈投资和中国科学院深圳先进技术研究院合作推出心理健康数字实验室作为推动适应症研究和临床试验数字化的平台,来加速医疗创新端的数字化转型。

从治疗到预防:心脑健康产业启航

脑科学和精神心理健康产业会在2022年取得前所未有的发展。长达2年的疫情促使我们从健康和认知方面检讨我们的生活方式以及在未来所遇到的危机。实际上我们以前不太重视神经性疾病,但是50%以上的身体疾病是由脑和心理造成的。

心理健康问题影响着地球上的每一个人。 大多数需要帮助的人都没有得到很好的帮助,这是由于对社会耻辱风气、高额支付费用和怎么获取优质诊疗服务等方面的担忧。国家层面对于心理问题污名化的教育和公众的意识正在觉醒。根据弈投发布的《下一站:全民精神心理健康?》6报告指出:未来5年,中国的心理健康市场规模将过2500亿。中国大健康产业的5万亿产值中(2017数据),心理健康只有400多亿。根据2018年发布的《中国城镇居民心理健康白皮书》显示,目前73.6%的城镇居民处于心理亚健康状态,存在不同程度心理问题的人有16.1%。心理健康状态与躯体生理健康状态密切相关,慢病人群中有50.1%的人存在不同程度的心理问题倾向。

然而市场需求的紧迫性和现实背道而驰。在“心创社区”举办的周末圆桌沙龙”上,创业者、行业专家、和客户一直认为:如何从社会服务体系,培训体系和投资开始,围绕抑郁、焦虑、睡眠、老年痴呆等内容的技术发展认知、意识程度和就医主动性三个方面来强化是必要的步骤。深圳市镜象科技的心理健康数字疗法平台采用人工智能,综合视频、语音、文字等多维度识别功能,创新性研发产品实现了心理健康检查和疗愈数字化服务闭环的企业,为大众心理问题早筛早诊早治赋能。

  我们一直在努力通过人工智能技术和脑机接口来实现对人类大脑和大脑疾病的掌握,但是阿尔兹海默仍旧是研究人员面临的最为复杂的病症之一。在中国,脑卒中的患者已经开始威胁中年人的生命并以9%的速度在增长。来自加拿大皇家工程学院的王玉田院士带领普圣美团队,在完成把一个单通路抑制剂的脑卒中创新要送入临床三期后,新开发的四通路脑卒中药物在中国进入临床一期。

人工智能依然是智慧医院的核心战略

预计越来越多的医院将加强在人工智能方面的投入。这个策略不但是医院解决人满为患和紧张的医患关系的重要途径,也是全面推进技术辅助慢病诊断、互联网医院、智慧诊所或者医院等生产力转型和改善患者体验的必然策略。

人工智能技术7继续营造智慧化的就医和护理场景。医生们在人工智能的辅助下,工作效率大幅提升并将医疗事故降到最低。患者将能够在家或者五公里半径内接受到更高效的医疗保健服务。有复杂和紧急住院需求的患者将能在配备数字化设备的智慧医院得到妥善护理。医疗保健机构所持有的相关数据,将和患者的自身健康协同起来、和院前和院后的服务协同起来。

虽然医用显微镜和医生的经验结合起来能够准确的诊断癌症。但是长时间的工作时间会消耗病理医生的身体极限从而导致可能的误诊。深圳北大医院病理科的医生们会把复杂病理切片送到中山医肿瘤医院做复查,他们更相信中山医肿瘤医院的专家们的诊断结果会更有权威性。Generationse 正在为解决这个问题而努力,虽然很多人认为病理数字化需要很长的时间,而且现在几乎找不到谁来买单,但是研发团队坚持给病理医生以智能化的辅助诊断工具,把医生从身体极限的消耗中解脱出来。

结语

  • 基于防疫的压力,我们在2021年完成业务重组,组建了包含创业达人、科研专家、和产业能人的在线“精神心理健康创业社区“。弈投团队综合大家的智慧和经验,结合自己的研究方法,从细分市场、医疗健康产业关键技术、和产业发展等方面来推进全新的开放式、跨境虚拟孵化加速平台。这是我们对建设人类健康共同体和全球医疗健康协作社区大环境下的一种创新尝试,也是我们对未来预测的产生的源泉。
  • 个人健康比财富更重要、全民健康比GDP更重要,这是长达2年和全球和疫情做斗争中大家达成的共识。我们不在担心患者不会介绍新的数字技术,而是需要从创新、投资、监管的层面等多的推动医疗健康产业采用新技术。疾病的治疗要从心脑健康开始。2021年世界精神卫生日提出,“让人人享有精神卫生保健成为现实”的行动计划已经在多个国家开始启动。
  • 我们目前处于技术创新赋能医疗健康产业的转折点,从创新、投资、和监管的维度,都会出现质疑和犹豫,但这些并不能影响2022年老百姓对健康福祉的诉求。

引用

  1. 产业洞察 https://tmfox.com.cn/insights-2
  2. POCT(现场医护技术)的创新与投资研究 https://tmfox.com.cn/archives/76918
  3. 浙大邵逸夫医院李建华:数字疗法在脑卒中康复治疗的临床效果 https://tmfox.com.cn/archives/79637
  4. DTX:全球数字疗法创新与投资观察 https://tmfox.com.cn/archives/79173
  5. 真实世界证据(RWE)https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20200107151901190.html
  6. 下一站:全民精神心理健康? https://tmfox.com.cn/archives/77644
  7. AI如何改变心理健康产业 https://tmfox.com.cn/archives/79448

致谢

真诚致谢“ 心创社区”会员企业。心创社区圆桌沙龙以会员制的自由交流空间,语音和视频方式,汇聚不同洞见、致力精神心理健康产业的创业和创新。沙龙主题涵盖市场、技术、投资、监管等八个大类和四十个小类的话题,每周六北京时间早晨定期线上语音沙龙。创业者、心理健康专业医务和学术专家以规定主题为话题自由展开讨论,自愿随时加入,自由离开。圆桌沙龙也是每一位的主场,鼓励分享,共同打磨心里健康产业创意。众人汇聚的火花形成源源不断的创新力。我们也会用声音和文字记录大家的每一个精彩瞬间,为了让更多的人幸福和快乐. 部分客户的项目如下:

作者

弈投创始人于翔宇
商弈投资创始人
弈投医疗董事长
邮件:andy@tmfox.com
商弈投资合伙人
弈投医疗副总裁、首席医学官(CMO)
邮件:jocey@tmfox.com

关于弈投实验室

弈投实验室是国内第一家虚拟孵化器运营商商弈投资(TMFOX)结合自身专业优势、联合学术研究专家组建的科研型加速器。“弈投实验室” 聚焦慢性病、心理健康、智能便携式医疗设备,以学术和应用技术课题研究赋能该领域的海内外的创业团队,帮助它们完成产品设计、临床和监管审批模拟,以及小批量生产,达到成果转化以及核心技术商用化加速的目标。

19 11月 2021
睡眠障碍市场创新观察

睡的好一点!睡眠障碍市场创新观察

睡眠中断影响 67% 的成年人,而 26% 的人认为改善睡眠习惯是他们最大的健康目标,但只有约 49% 的人对此采取任何行动。在些人中,13% 是通过安眠药或酒精来实现的。大多数人知道这些方法并不完全健康。因为酒精影响了快波睡眠阶段,该阶段通常被认为是您睡眠中最具恢复力的部分。在更糟糕的情况下,酒精会抑制呼吸,如果您患有睡眠呼吸暂停之类的疾病,那么后果是很后悔的。我们是否需要在我们的睡眠中植入科技?虽然大部分人都不会,但是我们不得不承认,科技正在改变帮助我们改变睡眠习惯。

睡个好觉?

根据Mordor Intelligence的研究报告指出,全球睡眠障碍治疗市场的复合年增长率将接近 7.1%。生活节奏加快、压力水平上升、老年人口不断增加、以及对这种疾病的各种治疗方案的认识不断提高都是推动市场发展的因素。美国每 2,000 人中约有 1 人受到这种疾病的影响。中国目前5个人中就有1个患有睡眠障碍。目前,北美在睡眠障碍市场上占据主导地位,预计它将在未来几年继续保持强势地位。亚太地区因为轮班工作、压力水平等因素,将会成为增长最快和最赚钱的地区。

年轻人依然是睡的最少的一个群体,49.4%的年轻人主动熬夜,被动熬夜的人数占50.55%,他们把过多的睡眠时间消耗在智能电子产品上。成年人是睡眠障碍最严重的群体,包括中年人典型的睡眠中断和打鼾(美国48%,中国38.2%),老年人的失眠(美国和中国数据类似38%-48%)。对未来的焦虑和沮丧、工作节奏、和生活压力等心理因素是造成睡眠障碍主要原因,这个比例为46.6% -48%之间。《Lancet Respir Med》2019年“阻塞性睡眠呼吸暂停与全球经济负担”报告显示,该病在全球的患病率由10年前的2%-4%升到24%以上,其中中国睡眠呼吸暂停患病人数居全球首位,达1.76亿;30岁-69岁成人中,轻到中度患者9.36亿、中到重度患者4.25亿。美国有2500 万成年人患有阻塞性睡眠呼吸暂停,其中男性占比24-31%,女性占比9-21%。

影响睡眠障碍的因素

有多少创新会成功?

睡眠障碍领域的创新,不是消费者所理解的基于手机的睡眠追踪器或发光闹钟,而是一次基于数据的睡眠科学和医学的创新。用于监测的多模式传感器技术的开发得到了显著发展后,使大规模精确的睡眠监测成为可能,其潜在应用范围从将睡眠模式与疾病联系起来的大规模流行病学研究到健康应用,包括对慢性病患者的睡眠指导。在数据创新方面,涉及数据存储、管理、处理、集成、建模。在学科创新方面,涉及神经科学、临床医学、生物工程、电气工程、流行病学、计算机科学、移动健康和人机交互方面的专业知识。

  • 可穿戴设备包括生物识别技术和非生物识别技术。生物识别技术测量生物特征数据,例如脉搏率、脑电图、心电图、呼吸模式、动作记录仪或其他。该细分市场中的解决方案往往侧重于将其产品整合到临床路径中,因此拥有最多的临床研究。非生物识别技术。创新者不太关心收集数据,而是将更多的注意力集中在为个人提供睡眠协助上,比如稳定呼吸的设备、音乐治疗耳机等。
  • 由于光是我们昼夜节律背后的主要力量之一,许多解决方案都专注于使用光来帮助用户入睡、保持清醒或了解他们白天的能量水平。这个类别主要是变光灯之类的创新解决方案。
  • 数字解决方案是最大的类别之一,数字解决方案包括从传统的睡眠跟踪应用程序到临床治疗和时差技术的所有内容。这个区域是最实惠的,并且专注于健康(相对于医疗)。
  • 床具配件。市场上的一大部分公司——床具可以帮助人们改善睡眠行为,而无需在晚上佩戴任何不舒服的设备。一些解决方案的例子是位置变化的垫子、枕头传感器、智能床和毯子。
  •  环境传感器。这些侧重于了解和控制外部因素,例如房间内外的温度或噪音水平。一些解决方案提供了一种简单的方法来消除与睡眠相关的常见问题,而无需大量用户参与。

从褪黑素、睡眠枕、助眠香薰这样的传统商品,到被冠以“黑科技”的安眠手环、失眠贴、睡眠喷雾、睡眠音箱等在不断创新睡眠市场。然而,创新还处于起步探索阶段。一方面,这些创新虽然能够提供一份睡眠质量报告,但数据背后却没有提供有针对性的解决方案;另一方面,产品五花八门,质量却良莠不齐,大量粗制滥造甚至虚假宣传的产品充斥市场,令消费者真假难辨。

正在改善睡眠的创新代表

Pzizz是一款利用“有效的心理声学原理”来创作音乐的应用程序。该应用程序可以帮助用户快速入睡,保持睡眠状态,醒来时感觉神清气爽。Pzizz 的下载量超过 100 万次,为用户提供超过 1000 亿个人工合成的、经过算法重新混合的序列,供他们在入睡时收听。用户可以选择音乐播放多长时间,并可以选择是否添加淡出计时器、自定义闹钟主题和睡眠跟踪功能。该应用程序的粉丝包括 JK Rowling、Shopify 联合创始人 Daniel Weinand 和 NBA 球星 Roy Hibbert 等。这家初创公司于 2015 年在伦敦成立,应用程序可以免费下载,但 Pzizz 通过订阅附加功能赚钱,每月收费 9.99 美元或每年 69.99 美元。

Moona是一家法国初创公司,它希望保证用户可以享受枕头是凉爽的,而不必每隔几个小时醒来并翻转它。该公司开发了一个恒温枕垫和一个配套的应用程序,可以帮助用户跟踪他们的睡眠并获得有关他们睡眠习惯的知识。枕头由床头控制器保持凉爽,该控制器不断将水泵入枕垫,使其保持在每个人的首选温度。除了用于分析睡眠质量的微型运动跟踪器外,这款枕头不含任何电子设备。Moona 的睡眠解决方案售价 399 美元。

Lumos针对倒时差旅客、商务人士、轮班工人和青少年开发了一款智能睡眠面罩,旨在帮助他们解决睡眠问题。这款眼罩包含一个 USB 可充电电池,使用生物传感器收集数据,同时传输无法检测到的光脉冲,让睡眠中的用户为醒来和适应自然阳光做好准备。这家初创公司的睡眠面罩由斯坦福大学睡眠科学与医学中心开发,配有应用程序,可为每位用户制定独特的睡眠时间表。每晚睡眠后,该应用程序会使用前一晚的数据创建新的睡眠时间表,以确保用户保持健康的睡眠模式。2016 年,这家初创公司从 Bolt、Oriza Ventures、Grit Labs 和斯坦福大学筹集了 100 万美元的种子资金。该公司还获得了 NASA 的资助。

Sleepio由 Colin Espie 和 Peter Hames 于 2012 年推出,作为他们在旧金山和伦敦的医疗健康业务的一部分。他们开发了一个在线睡眠改善计划,专为失眠症患者设计,提供 24/7 量身定制的建议。该计划每年收费 400 美元,但在英国的 NHS 合作伙伴关系下,某些用户可以使用 Sleepio,并且在英国以外的一些健康保险计划中也可以使用它。这家初创公司已与 LinkedIn、康卡斯特、波士顿医学中心和牛津大学等组织合作。迄今为止,Big Health 已从 Octopus Ventures、Index Ventures、JamJar Investments 和 Omada Health 首席执行官 Sean Duffy 等投资者那里筹集了 1530 万美元的资金。

Beddr由 Kirby Chiang、Michael Kisch、Simon Vining 和 Tom Goff 于 2016 年创立。2018 年,它从三叶风投、斯坦福 StartX 基金和 IT Farm 等机构筹集了 560 万美元的 A 轮融资。Beddr 的解决方案通过其小型 SleepTuner 设备收集有关睡眠的数据,例如睡眠持续时间、停止呼吸事件、氧气水平、心率、睡眠位置等指标,该设备每晚都放置在用户的额头上。Beddr 还提供企业解决方案,以便雇主可以通过 SleepTuner 设备和应用程序、辅导和虚拟咨询,帮助员工改善睡眠习惯。

Eight Sleep是一家纽约初创公司,开发了一种智能床垫,它称之为“The Pod”。这种床垫可以为床的每一侧创造不同的温度,温度范围为 12 至 43 摄氏度,其内置的温度报警器可以通过改变床的温度来逐渐唤醒用户,从而不再需要发出警报声。该产品会跟踪用户的睡眠周期,并自动调节床两侧的温度,让睡眠用户整夜保持舒适。此外,这款床垫使用集成传感器来跟踪深度睡眠、REM 和心率等生物识别技术,为用户提供个性化的指导、见解和建议。根据 Crunchbase 的数据,自 2014 年由 Alexandra Zatarain、Andrea Ballarini、Massimo Andreasi Bassi 和 Matteo Franceschetti 创立以来,这家初创公司已经筹集了大约 7000 万美元。

创新观察

  1. 睡眠不足会影响人体的每个主要系统,这是消费者必须要关注的问题。睡眠和肥胖、心血管、糖尿病、神经精神障碍等疾病相关联。研究表明,睡眠时间少于 6 小时的人冠心病发病率增加 48%,中风发病率增加 15%。
  2. 因为进入睡眠市场的门槛相对较低(可负担的启动成本、很少的监管障碍等)导致市场上的创新者良莠不齐。真正将优秀者与平庸者区分开来的是创始人对科学的重视程度。在大量的睡眠应用程序里,有多少实际基于可靠的循证技术或已经完成测试/临床试验,这个数字不会多。
  3. 睡眠测试的黄金标准是多导睡眠图(PSG),它涉及您在医疗机构中睡觉,并连接到数量惊人的电线。消费产品往往更轻,更无缝地融入您的日常工作,但这当然意味着大多数产品会牺牲一些准确性。
  4. 基于手机的应用程序不管是在精确度上还是用户成本在睡眠领域不是颠覆性的技术或者产品,但是方便并具有海量的基础客户。
  5. 可穿戴设备最大的瓶颈在于对数据的处理和服务。因为这些创新者最大的优势就是可以把设备放到千家万户,但是让他们处理海量的数据并能够按照医疗服务机构的标准为客户定制睡眠治疗方案,有点为难。
  6. 睡眠健康的未来,实质是一场数据驱动的睡眠科学和医学革命。
16 11月 2021
抑郁症治疗数字化创新困境

抑郁症治疗数字化创新困境

抑郁症是世界上最普遍的精神疾病之一。根据世界卫生组织,全球超过3亿人患有抑郁症。最重要的是,患者和他们的医生可能很难找到合适的抗抑郁药治疗方法。许多患有抑郁症的人经历了漫长的试错期,这对双方来说都是一个令人沮丧和漫长的过程。数字化心理健康是创新趋势,比如在Talkspace上通过短信和您的治疗师聊天,或者使用Calm 进行冥想。风险投资支持的前 10 家心理健康初创公司中有 5 家是智能手机应用程序。虽然精神心理健康市场机会令人瞩目,但技术创新面临两个相互矛盾的目标:技术重在参与,让我们尽可能长时间地保持登录状态,同时过多的屏幕时间会不断恶化心理健康。

创新定位困惑

创始人倾向于强调应用下载量、活跃用户和客户终身价值。虽然这些指标能够向风险投资者展示收入和增长潜力并表明企业的 健康状况。但这些指标并不能代表患者(用户)的健康状况或者健康改善状况。数字心理健康初创公司必须了解其中的差异。

评患者报告的结果是服务质量的一个重要方面。在治疗过程中,用户的生活质量发生了怎样的变化?他们的心情、睡眠和工作效率如何?与传统治疗师一样,应用程序另一端的提供者应使用基于证据的量表来诊断患者并监测他们的改善情况,例如PHQ -9 用于抑郁症或GAD7 用于焦虑症。患者花在应用程序上的时间应该和他们的疾病改善和护理的结果相挂钩。

虽然数字创新能够突破传统医疗体系服务的瓶颈,但绝不是脱离医疗服务场景和忘记经过实践的治疗方法和科学依据。很多基于心理健康的应用程序,都把7/24小时的即时服务作为产品创新的要点,但是让一个正在与孤独作斗争的患者期待治疗师的即时反应是危险的,一个迟到的答复可能会增加他们的疏远感。在治疗早期,频繁的沟通可以帮助一些人。但专家说,与治疗师的持续沟通会削弱一个人的自主性和自力更生能力。

与任何类型的医疗健康一样,用户应该了解基于智能手机的治疗的风险,包括对技术的过度依赖。他们可以权衡利弊,并成为自己治疗中的积极分子。关于健康技术使用的建议将补充核心产品,无论是远程治疗还是移动冥想,从而带来更好的患者治疗效果和更高的客户满意度。

创新数字心理健康产品是一种在打动投资者的东西和能为患者服务的东西之间平衡,这些目标并不相互排斥。创始人必须明白,与其他技术不同的是,健康科技的首要目标不是让患者参与和沉浸在他们的手机中,而是在他们的现实生活中支持和鼓励他们。

创新案例

从历史上看,心理健康是一个缓慢但肯定会受到媒体、政府、企业和公众更多关注的话题。2018 年至 2025 年间,数字医疗行业预计将以30% 的复合年增长率增长。在数字医疗领域使用人工智能时,增长更为强劲(同一预测期内复合年增长率为 50%)。在心理健康领域,许多初创公司应运而生,并创建了数字解决方案来解决各种疾病和障碍,包括抑郁症。

Genomind这样的初创公司只专注于基因测试,以帮助医疗专业人员治疗患有精神疾病(包括抑郁症)的患者。其他人已经结合了机器学习,例如Mindstrong Health,它通过称为数字表型的创新过程帮助诊断患者。许多公司也开始处理在线治疗,例如 Talkspace,或在线医疗咨询,例如 Babylon Health。除此之外,通过饮食和生活方式改变来解决抑郁症的更全面的解决方案也正在出现。

许多初创公司也是当前个性化医疗健康增长的一部分。医疗健康专业人员现在有能力通过访问遗传信息以及越来越多地通过新技术手段采集的其他关键健康数据,为他们的患者提供高度个性化的治疗,例如使用可穿戴设备来监测一个人的生命体征。初创公司Taliaz是利用基因组学和专有人工智能模型解决抑郁症量身定制治疗方案的新兴公司之一。这家以色列初创公司开发了Predictix平台,旨在帮助临床医生为患者提供正确的抗抑郁治疗。使用该解决方案的医疗保健专业人员会收到一份针对每位患者的个性化报告,其中包括有关他们对可用抗抑郁药物可能如何反应的预测信息。除了来自STAR*D抑郁症治疗合作研究的数据外,结果还基于患者的基因构成和健康记录。 过程很简单,患者只需要提供唾液样本并填写问卷即可。另一方面,医疗健康专业人员通过软件访问相关报告。Taliaz 提供的基因分析帮助医生更自信地决定开出哪种抗抑郁药,这反过来又减少了调整正确治疗所需的时间,从而降低了复发的机会。

结语

  1. 中国抑郁障碍患者患病率约3.6%,终身患病率达到6.9%,男性患病率约3.0%,女性患病率约4.2%。重度抑郁障碍患病率约2.1%,男性患病率1.7%,女性患病率2.5%。而且抑郁症的临床收治率不到10%。这个庞大的市场需要数字化的工具来提升市场渗透率。
  2. 互联网的营销思维能够提升下载量和月活量,但是背离医疗实践的创新将很快遭遇用户(患者)的抛弃。
02 11月 2021

羡鱼或结网:全球第一家处方类数字疗法(PDT)研发公司上市

今年的医疗健康领域是创变的一年。Better Therapeutics, Inc.,一家位于美国旧金山的提供认知行为疗法以解决心脏代谢疾病的处方类数字疗法 (PDT) 公司,2021 年 10 月 29 日完成与Mountain Crest Acquisition Corp II(纳斯达克代码:MCAD)的合并,开始在纳斯达克交易其股票,股票代码为“BTTX”。Better Therapeutics 的成功借壳上市,成为这种被市场和传统医疗质疑新疗法的一个重要里程碑。了解到Pear Therapeutics打算与 SPAC 合并并在未来几个月内公开交易。我希望我们对创新方向的理解是对的,因为这是一个全新的治疗类别,中国的监管机构在观望,创业公司在犹豫守望,投资人在纠结和等着瓜熟,但是创新者正在身体力行的改变着医疗体系。

创新里程碑:从重组胰岛素到PDT

1982年FDA 批准了第一个用于人类的基因工程产品重组胰岛素,从而开创了药物开发的新时代。当时的一家小型初创公司基因泰克 (Genentech) 在 1970 年代后期开发了重组 DNA 技术,该技术允许人工生产可制成药物的蛋白质。Eli Lily 使用这种生物技术将生物合成胰岛素以 Humulin 品牌大规模推向市场。这对医疗保健来说是一个令人难以置信的进步,因为基于生物技术的药物现在可治疗 230 多种适应症,仅在美国的收入就约为 1350 亿美元,全球市值为 8600 亿美元。

虽然药物将永远是医疗保健系统的重要组成部分,但我们更需要一种新的方法,我在《DTX:全球数字疗法创新与投资观察》中指出,软件可以治病,而且是从根上解决。美国每年大约 4 万亿美元的医疗保健支出,超过 3 万亿美元支出花在由于患者的自我意识造成的医疗上错误的决定和行为而引起的疾病。有充分的科学证据表明,认知行为疗法 (CBT) 治疗成瘾、抑郁、多动症和代谢性疾病等疾病有用。但是传统的以一对一咨询不但昂贵,而且不方便。这是催生通过软件以处方数字治疗 (PDT) 的形式提供的核心。专注于开发 PDT 的公司最近才出现,包括 Pear Therapeutics、Akili、Mahana 和 Better Therapeutics 等开拓者。Pear Therapeutics 的市场上有治疗成瘾和失眠的产品,Akili 正在治疗青少年多动症,Mahana 开发了一种治疗 IBS 的药物,而 Better Therapeutics 则专注于治疗糖尿病和心脏病等代谢疾病。

在历史上,我们只能开药来治疗症状。我相信这些公司处于最前沿。随着这些工具的发展和成熟,我们将看到越来越重视治疗根本原因的能力,并减少对使用药物控制症状的依赖。

Better Therapeutics 的研发管线

Better Therapeutics聚焦于营养认知行为疗法 (Nutritional CBT),它针对特定文化饮食行为基础的认知结构、行为习惯、情绪模式和应对技巧来提供软件治疗。包括使用数字疗法来提高固醇隔离和排泄,联合药物来治疗家族性高胆固醇血症的心血管疾病、非酒精性脂肪肝 (NAFLD)、和慢性肾脏病 (CKD)。

Better Therapeutics通过具备独立知识产权的软件平台来进行各种适应症的研究和模拟,目前研发中的产品如下所示:

Better Therapeutics的产品截图:

Better Therapeutics的科学家也认为,数字疗法和病理生理学存在共享的治疗路径,例如炎症和免疫激活,它们是心脏代谢病症以及其他疾病类别(例如阿尔茨海默病、多发性硬化症和某些癌症)发展的基础。这表明 Better 的数字化行为疗法可能具有远远超出心脏代谢疾病的治疗作用。

SPAC交易和上市

Better Therapeutics在完成与中资背景的壳公司Mountain Crest Acquisition Corp II合并后,股价周一飙升。该交易产生了约 7,000 万美元的融资、由 Farallon Capital Management、RS Investments、Sectoral Asset Management 和 Monashee Investment Management 参与定向增发 (PIPE),以及Hercules Capital 提供4000 万美元的信贷。该融资用于推进临床试验并提交美国食品和药物管理局的上市许可”和开发其正在进行的其他治疗方法。

在上市之前,Better Therapeutics一共完成3轮总额为7300万美金的融资,分别为2015年的200万美元天使投资、同年8月完成2300万美金的A轮。2021年8月,Better Therapeutics从Hercules Capital获得5000万美元的债权融资。

我在《SPAC:医疗健康创业融资上市新路径?》中总结道,2020年有50家SPAC上市,医疗健康领域的创业公司是他们的目标。通过SPAC获得融资的中位数为1.3亿美金。在2019年,制药公司通过SPAC筹集的总金额约40亿美金的资金,但低于2020年生物技术IPO筹集的160亿美金。在2021年的前6周,SPAC已经筹集了超过380亿美金,128家SPAC的IPO平均募集资金额为2.96亿美金。这几乎是2020年筹集资金的一半。CB洞察力预测,数字健康领域的退出今年将达到新的高度;2021年每个季度退出增长应该在60%左右。Covid-19疫苗和制药创新的广泛供应将推动更多的交易,制药公司和健康保险公司将完善其对新药和能力的投资组合。这些趋势正在推动人们对2021年并购和IPO上市的预期,尤其是在制药领域。

结语

  1. 数字疗法(DTx)或者处方类数字疗法(PSD)就好比胰岛素的出现一样正在改变着医疗健康发展史,这是医疗技术创新、信息软件技术发展、和社会形态发展所催生的一个必然的趋势。
  2. 人口庞大、医疗资源短缺、医疗负担沉重的中国市场更需求这样技术的普及。人们常说,中医治病去根,中医本身也强调“治病必求于本”,而很多疾病的根在于人的行为。
  3. 数字疗法(DTx)的产品是基于精神心理医学和软件技术和结合,和传统药物研发的二元结构不同,交叉学科的复杂性意味着更深层次的理论研究、临床验证、临床试验。
25 10月 2021
创业者

案例:创业公司如何颠覆心理健康产业版图

中国精神心理健康市场处于萌动期,创业者、投资人、学术专家、以及政策制定者,都处于黎明前的阶段。对于精神心理健康创业,我们是否有勇气去挑战文化意识形态的污名化?哪些人可以作为先驱去颠覆和创变历史造就的包袱和沉淀?我认为是创业者!根据 CB Insights 的数据,美国精神健康初创资金在 2021 年第一季度达到了 8.52 亿美元的历史记录,几乎是 2020 年同期筹集资金的两倍。在新冠疫情造成的需求大增的前提下,精神心理健康不再仅限于咨询疗法或药物管理。许多创业和更成熟的企业——现在提供迷幻疗法、高管辅导、对儿童和青少年的支持,以及针对失眠、焦虑和多动症等疾病的特定治疗。在这篇案例分析中,我把美国市场上出现的那些敢于颠覆传统的创业公司分享给处于萌动中的中国精神心理健康市场,抛砖引玉,一起探讨创变之道。

BetterUp

中国企业教练和培训市场本来就是一个红海市场,在经历了成功学、心灵鸡汤学、网红大V等阶段后,很少有人敢于挑战一个一地鸡毛的市场。但是技术创新让BetterUp抓住了成为独角兽的机会:用技术平台改造以个人CP为主的教练市场,把教练和心理健康通过平台融合起来,用高管教练市场的方式去激发和开发员工市场,谁不想当将军。

移动教练和心理健康平台 BetterUp 成立于 2013 年,它通过以人工智能驱动、并且可以扩展的在线平台,组织全球各行各业的专业教练,为企业高管和个人提供在线教练、现场小组会议和其他资源,以提高专业人士的领导力。BetterUp 的教练不只是解决董事会问题。也可以致力于个人成长,包括育儿和人际关系挑战。BetterUp 的客户名单包括财富 500 强公司和初创公司,如 Lyft、希尔顿、Instacart、英博和谷歌。在2021年初,BetterUp聘请了哈里王子作为首席影响管来推进业务。

BetterUp选择的市场需求是企业高管之外的大众教练市场。该公司面临的最大挑战之一是让投资者相信高管培训是针对大众的。首席执行官兼联合创始人 Alexi Robichaux认为:高管教练被视为一个非常昂贵的利基市场,仅适用于一小部分高管,但是谁来支持和发挥员工的潜能,这是一个巨大的市场。

根据Crunchbase的数据显示,BetterUp自成立以来,在融资方面高歌猛进,一共完成了六轮5.98亿美金的融资,2021年初完成1.25亿美金融资,2021年10月完成了3亿美金的融资。同时,BetterUp在2021年9月宣布完成对Motive Software和Impraise两家公司的收购来强化平台的人际沟通和知识协同技术功能。

Real

如果你对投资人说,自己的创业项目是建立一个微信群,计划每周做一次线上的圆桌论坛,然后收会员费。我想大部分投资人都会认为你脑子有问题。但是Real 的创始人Ariela Safira并不这么看,她想改变精神心理健康系统,并得到了投资人的支持。

当Ariela Safira一位朋友企图自杀时,她对心理健康领域有了直接的了解。正如 Safira 告诉媒体的那样,她创办了自己的心理健康和治疗初创公司 Real,因为她看到心理健康系统需要“彻底的改变”。 Real推出了一项新的在线治疗服务,并在由 Lightspeed Venture Partners 领投的A轮融资中筹集了 1000 万美元。投资者包括女演员和企业家 Gwyneth Paltrow、足球明星 Megan Rapinoe 和 NFL 全职业球员 Eric Kendricks,以及风险投资公司 Forerunner Ventures、Female Founders Fund、BBG Ventures、G9 Ventures 和 SoGal。

Real 提供按需在线个人和团体治疗,每月付款计划起价为每月 28 美元。每周活动涵盖的主题包括人际关系中的依恋风格以及您的身体对创伤的反应。治疗师主导的圆桌会议将具有相似经历或背景的成员联合起来,包括 LGBT 成员和新父母。该公司表示,其多样化的团体和个人课程以及合理的价格将使其与竞争对手区分开来,其中包括 Talkspace 等在线治疗应用程序,以及 Calm 和 Headspace 等冥想和心理健康应用程序。

Spring Health

对于大多数中国市场的EAP服务商来说,Spring Health的确是一个可以参考的例子。用技术手段来打破EAP实施只能针对大企业的壁垒,打破EAP为老板服务的尘俗。用技术创新让服务产品化,尽可能的减少服务对人和人的能力素质的依赖。

许多公司以 EAP 或员工援助计划的形式为员工提供心理健康福利,其中包括咨询、评估、精神科转诊和其他工具的组合。Spring Health 将自己定位为一个可以替代或补充传统 EAP 的解决方案,为小公司提供一个提供定制心理健康计划的平台。员工在线进行保密评估,然后会得到一份治疗方案清单。他们还可以在 Spring Health 的网络内与获得许可的心理保健专业人员联系。Spring Health 首席执行官 April Koh 认为,即时护理(POC)始终是最佳选择的观念,更快地为员工提供错误的心理关辉只会导致更深的痛苦和更高的成本。 根据Crunchbase的数据显示,Spring Health自成立以来,一共完成了六轮2.95亿美金的融资。最近的一次融资发生在2021年9月,筹集到1.95亿美金。

结语

  1. 我们需要认真的评估当前社会结构和经济结构发生的重大变化。这些变化对创业者来说是个特别值得珍惜的机会。创业者需要创变传统产业的勇气,但是也要克服想当然的习惯,那就是别人都会死,自己永远不会。
  2. 技术创新,尤其是人工智能技术在精神心理健康领域的运用,给我们一次改变传统医疗的机会。这些机会需要对技术底层有更深度的理解,它们正在改变重塑产业链结构。
  3. 以财务绩效为决策依据的风险投资市场,正在被快速前移的项目阶段所挤压。也就是说,对于技术掌握的缺失和对创变风险的低接受度,会导致没有项目可投。
19 10月 2021
人工智能在心理健康

AI如何改变心理健康产业

许多人认为心理健康服务是一个完全人类的领域,我们不需要机器来做任何东西。有趣的是,现在很多人愿意和机器倾诉自己的心声,就像宠物爱好者喜欢和他们猫和狗对话一样的道理。根据 Oracle 和 Workplace Intelligence 最近一项研究表明,只有 18% 的人更喜欢人和人类讨论们的心理健康问题,而68% 的人会选择机器人。多项研究证实,通过移动应用程序提供的计算机辅助认知行为疗法 (CBT) 相当于甚至比标准 CBT 更有效。机器学习 (ML) 和深度学习 (DL)在诊断心理健康状况和预测结果方面提供了更高的准确性。用于语音识别和文本分析的自然语言处理 (NLP),通过聊天机器人计算机程序模拟人类对话,以及创建和理解临床文档。用于成像数据分析和理解非语言线索的计算机视觉,例如面部表情、手势、眼睛注视或声音紧张等。人工智能已经在颠覆主要行业,从医疗保健到教育。得益于快速的技术进步,用于心理健康的人工智能很可能是下一个创新热点,并且引领积极的产业变革。

人工智能在心理健康的主要应用领域

  1. 分析患者数据以评估发生心理健康疾病的可能性、对疾病进行分类并提出最佳治疗计划。数据科学家采用多种技术来采集电子病历(以及血液检查和脑部图像)、问卷、录音,甚至来自社交媒体信息,来解析患者数据并标记与特定心理健康相关的精神和身体状态——即疼痛、无聊、走神、压力或自杀念头状况。IBM 和加州大学的一组研究人员最近分析了 28 项探索人工智能在心理健康中的应用的研究得出的结论是,根据人工智能技术的选择和训练数据的质量,算法能够以 63-92% 的准确率检测一系列精神疾病。
  2. 完成自我自我评估和治疗。以NLP 聊天机器人代表的这种技术,帮助患者评估精神疾病的进展和严重程度。人工智能治疗师不仅能理解文字,还能解读非语言信号,如面部表情、姿势或手势,以了解患者的情绪状态,并选择合适的词汇来缓解压力和焦虑。人工智能驱动的诊断方案还可以与可穿戴设备协同工作,这些设备可以测量心率、血压、氧气水平和其他代表一个人身心健康变化的生命体征。其中例子是 BioBase,这是一款心理健康应用程序,它利用人工智能来解释来自可穿戴设备的传感器数据。据报道,心理健康追踪器旨在帮助公司防止员工倦怠,有助于将病假的长度和数量减少多达 31%。
  3. 通过自动向患者提供适当的信息进行心理干预。比如Tess的人工智能聊天机器人,可提供基于 CBT 和其他临床验证方法的高度个性化心理治疗,以及心理教育和健康相关的提醒。干预是通过短信对话进行的,这意味着情绪识别完全依赖于语言处理。研究人员在一组学生中测试了聊天机器人,发现在两周内每天与 Tess 交谈的人与不经常交谈的参与者相比,心理疾病症状显着减少。尽管 Tess 不可能胜任训练有素的精神科医生的职责,但事实证明,聊天机器人是人类专家的可行替代方案。
  4. 通过技术手段为治疗师配备自动化工作流程、监控治疗过程并提高药物依从性。精神科医生在解释医疗数据和为患者制定治疗计划时很少依赖传统技术工具或其他医生的建议。减少工作成本和提高工作效率的一种方法是实施人工智能驱动的心理健康平台,该平台可自动从医院内的各种 IT 系统中检索信息,并生成关于每位患者的进展、当前状况和可能结果的报告。此类系统的早期示例是OPTT,一个人工智能平台,为希望提高诊所能力的心理健康专业人士提供丰富的工具选择。初步研究表明,OPTT 可以将获得优质心理服务的机会提高多达 400%。

人工智能如何惠及心理健康产业

  1. 在线心理健康服务平台的迅速发展得益于传统医疗服务的高成本。与需要安排和预约的传统咨询不同,基于人工智能和其他心理健康应用程序允许用户随时随地获得治疗帮助。
  2. 精神心理健康的专业人才大部分集中在一线城市,这种情况让人员短缺的农村和偏远地区缺乏医疗服务。基于人工智能的应用程序提供了随时可以接受医疗服务的可能性,而且无论您在哪里,都可以使用24/7待命的聊天机器人和应用程序。与人类相比,有些人可能更愿意与匿名聊天机器人分享他们的挣扎。当然,这些工具仍然是新的和实验性的。但是聊天机器人和其他用于跟踪和改善情绪的基于应用程序的工具可能会非常有益,特别是对于那些难以获得护理的患者。
  3. 用于心理健康护理的人工智能算法已经被证明可以通过分析行为成功地检测抑郁症、创伤后应激障碍和其他疾病的症状。其他研究表明,算法比临床医生做出更准确的假设来区分真假自杀笔记,并且在预测处于危险中的青少年中哪些人可能会患上精神病时100% 准确。
  4. 基于人工智能的治疗师让人们在分享令人尴尬的事情时更容易放开。这对于那些因为羞耻心或害怕被评判而在面对面的互动中感到难为情的人尤其重要。实际上,几乎有四分之一的人对医生撒谎,其中最隐秘的话题是吸烟、饮酒习惯和性活动。对于许多人来说,向机器人承认他们行为的真实程度更容易,因为机器人不会笑话你,更不会八卦你的隐私。
  5. 科罗拉多大学博尔德分校的研究教授Peter Foltz 说: “人工智能可能是临床医生充分利用患者时间的一种有效方式。” 这是因为人工智能可以比任何人更快、更有效地跟踪和分析大量数据。因此,算法有助于更准确的诊断。他们还可以通过监测患者的情绪和行为来发现问题的早期迹象,并提醒临床医生,以便他们能够快速调整治疗计划。对于需要定期检查的自杀患者来说,这可以挽救生命。

心理健康的人工智能趋势

根据最近的一份报告,到 2020 年,全球数字心理健康方面的投资从同比 11.36 亿美元增加到 19.74 亿美元。在不久的将来,我们很可能会看到更多像 Ellie 这样的 AI 治疗师以及由 AI 预测和检测功能驱动的新心理健康应用程序的出现。例如,美国田纳西州范德比尔特大学医学中心的研究人员开发了一种 ML 算法,该算法使用一个人的入院数据,包括年龄、性别和过去的医疗诊断来预测这人自杀倾向,准确率达到80%。佛罗里达大学的研究人员即将测试他们的新 AI 平台,旨在对早期帕金森病患者进行准确诊断。另一组研究人员正在开发一种人工智能工具,以根据对脑部扫描的分析来预测精神分裂症。。

人工智能既有令人难以置信的结果,也有许多更高层次的复杂性,包括一系列道德陷阱。与许多医疗保健应用程序一样,创新者可能需要遵守 GDPR、HIPAA 和其他行业特定准则。用于心理健康的人工智能技术的创造者应该警惕人工智能挑战,包括可能因数据库不足和质量差而带来的偏见、患者隐私和数据安全的风险增加、缺乏对人工智能工具开发的指导、要求提高透明度算法及其决策逻辑的使用,与临床实践整合的复杂性,以及在新兴技术方面培训心理健康专业人员的必要性。

13 9月 2021
DTX

DTx:全球数字疗法创新与投资观察

软件能治病?对于大多数非专业人士来说,这个概念是匪夷所思的事情。2013年,位于美国马里兰州的数字健康公司 Welldoc 的BlueStar上市,它是第一个作为处方药通过FDA审批的移动APP。其帮助人们记录血糖、血压、药物、活动、饮食和体重,并进入美国医保体系。这个软件可以帮助糖尿病患者降低糖化血红蛋白(HbA1c)(常用于诊断和监测糖尿病的指标),比单独使用传统药物效果更好。我们称这个软件为数字疗法(DTx)。数字疗法(DTx)是基于证据,由高质量的软件程序驱动,通常用于提供预防,管理或治疗医学上的疾病,可以独立使用,也可与传统药物、医疗设备等配合使用。仅仅在过去的十年中,DTx 产品在许多复杂和具有挑战性的疾病的患者管理中表现出显著的优势,尤其是在心理健康领域。随着新冠疫情带来的焦虑和抑郁继续损害着人们的心理健康,数字疗法 (DTx) 比以往任何时候都更加重要。本观察通过从全球临床试验、产品创新路径、监管和投资的角度,和广大创业者分享全球最新进展,促进中国数字疗法 (DTx)的创新和投资。

全球临床进展

全球数字疗法(DTx)的临床试验从2013年后就保持三位数的增长,美国是全球数字疗法(DTx)研发最活跃的地区,中国在近年也开始发力数字疗法。数字疗法(DTx)主要集中在精神心理疾病和中枢神经疾病领域。

根据美国临床数据库( ClinicalTrials.gov )显示,数字疗法(DTx)的临床实验在2015年新增270例,到2019年增长到577例。因为疫情的影响,2020年提交的例数有所回落,为515例,但在2021年,基于全球蔓延的新冠疫情影响和风险投资的加持,截止9月份,合计增加了643例,如下图所示:

截止2021年9月,全球共有4502例基于数字疗法(DTx)的临床研究。美国本土的临床研究为1619例,占比35.9%,是全球数字疗法(DTx)研发最活跃的地区。欧盟为1308例,占比29%, 紧随美国之后。东亚地区为368例,占比8.17%,排在全球第三位,其中,中国157例,台湾地区88例,香港42例,韩国70例,日本41例。全球分布如下图所示:

按照临床试验实施阶段来划分,已经完成2034例,占比45%;正在进行的1704例,占比37.8%;状态无更新的458例,占比10%;终止研究的201例,占比4%;撤回85例。

按照临床病种来划分,数字疗法(DTx)在精神心理领域的临床最多,一共3080例,占比68%;排在第二位的是中枢神经系统疾病,一共496例,占比为11%;位居第三的是皮肤病方面的临床,合计468例;排在第四位的是脑部疾病,共461例。数字疗法(DTx)在心血管疾病、疼痛管理、免疫系统方面都有超过200例的临床研究。在精神心理领域,精神紊乱和精神障碍的临床数量最多,分别达到767和766例,认知障碍和认知功能障碍395例,抑郁管理201例。如下图所示:

产品创新路径

数字疗法(DTx)的产品研发比传统药物或者医疗设备更具备挑战性。在众多可能的应用场景假设成立后,高质量的产品研发需要用AI技术在复杂的场景下针对不同使用者的年龄阶段、性别、甚至特殊工作背景,以及不同认知行为的交互中找到“靶点”。同时,要求DTx能够实时的证明其效果,并且必须符合网络和数据安全规定。初创企业在决定进入这个领域之前,要客观的评价是否具备上述能力。

根据生物物理学Oliver Fleetwood博士和企业家 John Drakenberg Renander创办的数字疗法(DTx)研发平台Alex Therapeutics的建议,数字疗法(DTx)的产品研发首先建立能足够模拟在特定适应症基础上进行优化和解决未来问题的算法,这个工作一般需要海量的数据进行机器学习(Machine Learning)才能够完成。其次要模仿精神心理专家的治疗经验,这些经验必须以效果为基础并且有证据支持的成熟治疗方法,目前主要使用的是认知行为疗法(CBT)。与此同时要以用户的反馈为依据,在患者体验、教育和使用技巧方面提供支持,确保友好体验,增加依从性。和传统软件设计不同的是,还需要考虑网络和数据安全、个人隐私和有效性。监管合规是最复杂的部分,产品研发需要事先考虑各地区正在缓慢完善的监管体系。如下图所示:

根据非盈利组织数字疗法联盟( Digital Therapeutics Alliance)给出的原则框架,数字疗法(DTx)的产品根据主要目的一般会分为治疗疾病、管理疾病和改善健康(预防)三类,三类产品都必须要有临床数据证明和持续性的数据支持,另外还需要监管机构或国家指定的机构进行功效和安全性验证。三类产品中,治疗类的必须经医生处方才可使用,管理和改善健康类的处方或非处方均可。但是这些看起来简单的要求,在现实中比传统药物和医疗设备研发更复杂。Pear Therapeutics 的首席执行官 Corey McCann 博士认为,和传统药物的二元化研发路径不同的是,数字疗法(DTx)涉及复合学科的问题,你不但需要精神心理专家的理论和实践基础,也需要人工智能方面的专家,在软件开发、产品开发、临床试验设计、质量管理系统、设备监管、网络安全等方面以端对端和跨职能协作的方式来完成产品研发。

Click Therapeutics 的首席战略官 Austin Speier认为,很多初创团队很急切的进入这个领域并试图在这条路线上走捷径,他们过分依赖于现有数据或现有产品中的不足来制定数字疗法(DTx)的研发路径,但是这样的决策会被患者群体的体验和实时动态的监管体系迎头痛击,因为我们需要让行为科学家、临床医生、神经科学家在产品研发中发挥作用,需要大家非常有条理和系统的进行协作,需要在知识资产上进行大量的投资,而不是冲找疾病本身去。

比如,首批批准的疗法中:美国Pear therapeutics用于治疗非阿片类药物使用障碍的 reSET 和用于治疗阿片类药物使用障碍的 reSET-O。reSET 应用程序与面对面咨询结合使用可以提高戒断率和治疗依从性。在使用 reSET 应用程序的患者中,40.3% 的患者在研究结束时戒烟,而在未使用该应用程序的对照组中,这一比例为 17.6%;在reSET-O的临床研究中,82%接受丁丙诺啡联合reSET-O治疗的患者在 12 周时仍能继续接受治疗,而单独接受丁丙诺啡治疗的患者中这一比例为 68%。(这句话应该是想证明上一句戒断率和依从性?)。Somryst于2020年11月被推出,作为一种数字疗法,已被证明可以改善慢性失眠的症状。英国的一项研究表明 Sleepio不仅可以改善失眠,还可以改善抑郁个体的睡眠和心理健康。在临床研究中,与对照组相比,使用 Sleepio 可改善 76% 的失眠和48%的抑郁症状。2020年6 月,FDA 批准EndeavorRxTM(AKL-T01)作为多动症(ADHD)儿童的处方药。EndeavorRx对 600多名儿童进行了5项临床研究,这些研究表明该数字疗法改善了ADHD儿童注意力的客观测量指标有三分之一的儿童在治疗四周后至少有1项客观指标达到正常值。大约一半受试儿童的父母发现孩子在治疗1个月后发生了具有临床意义的日常行为改善;在完成第二个月的治疗后,增加到 68%。

监管和合规

从美国FDA 推动创新监管模式(Pre-cert pilot program)到德国建立DiGA,数字疗法逐渐在医疗健康生态系统中找到了自己的位置。全球的监管机构在市场的推动下也以鼓励数字疗法(DTx)的态度和加快完善监管审批的工作节奏在推进此类创新。

目前全球监管机构对数字疗法(DTx)的审批都基于5大原则,首先需要审查的是患者的安全是否能够得到持续的保障,这是所有数字治疗产品的核心。其次要从产品的有效性方面继续评估,软件作为医疗设备(SaMD)可否证明其能够提供高质量的测试、治疗和交付。第三是在临床上是否能够保障以患者为中心的需求得到满足。第四不仅仅是产品本身,产品交付的所有人是否能够保障网络安全,是否存在保障网络安全的风控机制。最后一个原则是通过持续对患者的检测能够预先把患者变化的需求和文化因素也包含进去。如下图所示:

美国FDA的数字健康中心 (DHCoE) 和放射健康中心 (CDRH)协调整个 FDA 的数字健康工作。2017 年 9 月,FDA 从 100 多家申请人中选出了 9 家公司作为数字治疗研发示范项目(Pre certify pilot program的示范单位,包括苹果Apple、Fitbit、Johnson & Johnson、Pear Therapeutics、Roche、Samsung等公司。参与的公司除了解决应用程序进行迭代改进时审查效率低下的问题之外,把监管的重点放到了公司治理的监管上,而不仅仅是产品本身。FDA在2020 年 9 月更新了在未来推进该计划的时间表,包括医保体系如何承载数字治疗(DTx)的问题。 与此同时,德国的医保体系以非常规的宽容为7000万德国人承担了数字治疗(DTx)的账单。德国联邦药品和医疗器械研究所 (BfArM) 发布了有关数字健康应用程序 (DiGA) 必须经过评估才能获得报销的指南。首先,任何应用程序必须符合欧盟医疗器械指令 (MDD) 下的风险等级 I 或 IIa,或者更重要的是,符合即将出台的医疗器械法规 (MDR)。除了满足 MDD/MDR 标准之外,BfArM 的指南还定义了对安全性和有效性等问题的要求,以及 DiGA 开发人员必须遵照其 DTx 获得批准的时间表。

投资

去年,Insider Intelligence 预计 DTx 空间到 2025 年将达到近90亿美元,但其新预测到2025年DTx 将成为一个价值 560 亿美元的全球机会。在接下来的五年中,DTx 公司之间的并购活动和倒闭可能会增加。制药公司也可能成为 DTx 供应商的积极收购者,而大型并购是市场成熟和未来增长的关键标志。 那些选择不加入 DTx 潮流的公司可能会错过一个巨大的机会——不抓住机会与 DTx 供应商建立联系的制药公司和医疗设备制造商有可能将市场份额输给新兴竞争对手。最近几年的投资如下图所示。

结语

  1. 近年来,针对心理健康领域未满足需求的应用领域的 DTx 产品研发的广度和速度都迅速增长,并有望在未来几年呈指数级上升。
  2. 数字疗法(DTx)的研发最具有挑战的是在跨学科的知识积累中找到能够持续解决患者问题的靶点,这和传统的药物研发的二元式路径截然不同,创业公司需要严肃评估自己在这方面的能力后决定是否进入。
  3. 数字疗法(DTx)监管的核心在整个产品研发、销售和交付的全过程,而不仅仅是产品的安全性和有效性本身,这样的监管方式决定了创业公司的高投入。
  4. 我们认为数字疗法(DTx)在中国市场的潜力将会被逐步挖掘,尤其是在精神心理健康产业。数字疗法(DTx)的逐步普及,是传统治疗方法的必要补充,也是精神心理健康平台类公司逐步标准化解决方案的重要工具。

参考资料

  1. Patel, N.A., Butte, A.J. Characteristics and challenges of the clinical pipeline of digital therapeutics. npj Digit. Med. 3, 159 (2020). https://doi.org/10.1038/s41746-020-00370-8
  2. Digital Therapeutics Alliance. https://dtxalliance.org (2020).
  3. The emerging world of digital therapeutics, Nature, OUTLOOK 25 September 2019
  4. Build or buy: How should new DTx players be developing their digital treatments? Dave Muoio, MobiHealthNews 2021
  5. U.S. Food and Drug Administration. Enforcement policy for non-invasive remote monitoring devices used to support patient monitoring during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) public health emergency (Revised). (2020).
  6. Welldoc. https://www.welldoc.com/wp-content/uploads/2019/11/HCP-Reference-Manual-On-line_.pdf (2019)
  7.  National Library of Medicine (NLM)  ClinicalTrials.gov

作者

于翔宇 商弈投资创始人 弈投医疗董事长
熊晓佳 商弈投资合伙人 弈投医疗首席医疗官