脑卒中是全球致残致死率较高的重大疾病之一。《中国脑卒中防治报告（2019）》显示，目前中国40-74岁居民首次卒中标化发病率平均每年增长8.3%。年龄≥40岁居民卒中标化患病率由2012年的1.89%上升为2018年的2.32%，推算年龄≥40岁居民卒中患病人数超过1318万，每年超过190余万人因卒中死亡，且发病率和患病率随着老龄人口增加，每年均有提升，现有主要溶栓药物的治疗时间窗仅适用于少部分患者，未被满足的临床需求十分迫切。由于中枢神经系统(Central nervous system，简写CNS)中相关功能性神经元不具有再生能力、致病机制复杂、药物难以到达靶部位、动物模型可靠性低、临床研究困难、患者对安全性和依从度要求高等，  CNS药物研发可谓难点颇多，因此被投资者称做创新药投资的黑洞。英国制药工业协会 (ABPI) 的一份报告显示，相较于全球有38%的研发资金投入到肿瘤和免疫治疗领域，CNS领域只吸引了仅7%的资金。对于中国每12秒就有一人发生脑卒中的情况下，除了基础科学家和临床医生之外，投资人如何能帮助脑卒中患者的未来寻找出路？弈投合伙人兼弈投医疗首席科学家张大海博士和加拿大皇家科学院院士、青岛普美圣医药科技有限公司（下简称普美圣）联合创始人王玉田院士展开讨论，共同探讨CNS药物研发、临床路径、投资风险。

CNS药物研发和投资的冰火两重天

根据IQVIA人类数据科学研究所报告《展望2025：全球医药支出和使用趋势》显示，肿瘤领域、免疫疾病领域和神经病学领域是未来五年支出增长的最大贡献者，主要归功于新药的不断涌现，预计到2025年肿瘤和免疫疾病领域将达到9%～12%的年复合增长率;而神经病学领域的年复合增长率亦将达到3-6%，其支出将超过1430亿美元，自2020年以来，CNS的新药即将陆续登场。相比部分靶点清晰、机制清晰的肿瘤领域，对神经系统疾病领域的部分疾病发病机理的认知并不足够清晰，且患者从患病到发病时间长、难以诊断，这些都导致新药研发无处下手。国际药企对于神经系统疾病领域也逐渐展现出“两极分化”的状态：之前由于各方产品有限，CNS市场处于乱世的状态，市场占有率此起彼伏；近些年通过自主研发和频繁的并购，罗氏、强生等公司快速扩展其研发管线，逐渐占据CNS领域的统治地位，而辉瑞虽然放弃了以AD和PD为代表的早期项目，但对于处于临床后期神经痛或者神经类罕见病一直在持续推进。此外，其和贝恩资本（Bain Capital）合作推出的生物制药公司Cerevel Therapeutics，主要专注于开发治疗中枢神经系统疾病的疗法。

与肿瘤新药研发面临的局面不同，以往CNS药物领域同质化竞争相对较小，尤其是脑卒中治疗的创新药物领域，这也意味着做CNS药物项目更有机会成为首创，做到全球领先，这也正是CNS类药物的特点。然而近年来，CNS市场开始掀起波澜。2020年，中国国家药监总局批准了先声药业的先必新上市，成为全球脑卒中治疗领域近5年来唯一获批上市销售的创新药。2021年，美国FDA批准Aducanumab上市，创造了阿尔茨海默病领域历史性时刻。在市场沉寂多年之后，这两块药品的上市，给CNS新药研发注入了新的希望。另一方面，CNS领域的活跃交易，也凸显了投资人对该领域的兴趣增加。先有美国FDA在2019年批准了Zolgensma治疗SMA，到2020年2月，渤健就宣布与Sangamo Therapeutics达成27.2亿美元的许可协议，基于Sangamo的锌指平台开发和商业化基因调节疗法，用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经系统疾病。这笔交易包括了3.5亿美元的预付款和高达23.7亿美元的里程碑付款。2019年1月，Neurocrine Biosciences与Voyager Therapeutics签署了一项类似的协议，包括1.65亿美元的预付款和高达17亿美元的里程碑付款，旨在开发和商业化一系列针对神经退行性疾病的基因治疗计划，其中包括治疗帕金森病的VY-AADC。

脑卒中创新药临床在研情况

临床治疗缺血性脑卒中的策略主要集中在两个方面:一是以改善供血为目的的治疗,包括溶栓、介入取栓、扩张血管、血管重构、抑制血小板聚集、降脂、以及侧支循环建立等; 二是以保护神经细胞的结构和功能为目的的治疗，即通过药物等方法阻断神经细胞死亡的级联反应, 减轻由于缺血引起的神经细胞损伤,保护神经细胞结构和功能，减少神经细胞的死亡。截止到 2021年 3 月，全球以急性脑卒中为适应症且处于临床阶段有研究进展的药物共 35 个，分别为6 个临床 I 期，23个临床 II 期，6个临床 III 期。根据作用机制，可以分为几类：扩血管（2/35）、抗凝（8/35）、溶栓（8/35）、神经保护（17/35）。

中风发生引起脑缺血并导致神经元损伤。据估计脑缺血后每分钟可以导致大约190万的神经元死亡。而无论是药物还是手术介入血管再通都需要2-3小时的时间，包括送医和中风类型的诊断。因此，开发神经保护剂以减少血管再通前的神经元死亡是治疗急性脑卒中的的关键之关键。另外，神经保护剂可以通过多种途径保护神经细胞功能,促进脑卒中后受损伤神经细胞的恢复以促进中风后期的康复。因此神经保护剂同血管再通一样是脑卒中治疗的核心内容。

神经保护剂可以通过不同的机制发挥作用,如干预细胞病理生化级联反应,降低细胞内钙超载,拮抗兴奋性谷氨酸毒性,清除氧自由基,抑制炎症反应等。2020年上市的依达拉奉右崁醇组合物为清除自由基、抑制炎症分子来保护神经元。而作为神经损伤的主要信号通路，离子型谷氨酸受体α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸(AMPA)受体作为靶点具有更大的潜力。 以AMPA受体为靶点的药物主要为神经精神系统疾病（缺血性脑卒中、药物成瘾、阿尔茨海默症、多发性硬化症、癫痫以及重度抑郁症等），这类疾病的发生多与AMPA 受体数量或功能的异常密切相关。针对 AMPA 受体的诸多适应证中，脑卒中对应的在研药物数量最多。如下图所示，以脑卒中为适应证的在研药物种类高达 476 种，其次分别为认知障碍（301 种药物）、癫痫（175 种药物）、精神病（163 种药物）等。

尽管对于急性缺血性脑卒中而言，目前已有多达476种针对AMPA受体的候选药物处于不同研发阶段，但真正立项进入临床的药物暂时没有报道，主要原因在于AMPA受体不同亚型的功能有较大区别。兴奋毒性造成的神经元损伤主要原因在于钙离子过度内流造成细胞去极化以及后续氧自由基和炎性因子超载进而引发细胞凋亡和坏死。AMPA受体作为脑卒中发生后延迟性钙离子过度内流的主要受体，因此原则上阻断钙离子渗透性GluR1/3/4亚型AMPA受体或选择性提高钙离子非渗透性GluR2-AMPA受体均可有效抑制钙离子过度内流，进而缓解脑卒中引发的神经元损伤。但由于GluR1-4 四种亚型AMPA受体的同源性较高，特别是包含配体结合域的保守结合口袋的胞外区和跨膜区的同源性高达97%以上，因此对选择性作用于AMPA受体的各个亚型提出了严峻的挑战，进而造成现有针对AMPA受体的药物很难实现真正有效且安全的治疗效果。

普美圣的AMPA受体研发思路

从上世纪90年代开始，王玉田院士就开始研究治疗脑卒中的致病机理，其主导研发的脑卒中治疗化学合成干扰肽NA-1已于2020年2月20日在北美成功完成一项Ⅲ期临床试验ESCAPE-NA-1（NCT02315443）。NA-1药物是作用在NMDA受体亚型NR2B C末端的PDZ骨架蛋白PSD-95和nNOS的结合区域，干扰了PSD-95和nNOS的结合，从而抑制了nNOS的激活，减少了NO的产生，进而保护神经元。继NA-1之后王玉田院士又相继主导研发了SY-007，目前也已完成中国Ⅰ期临床试验（CTR20190095）。

在此成功的基础上，王玉田院士团队近期又开创性的揭示了神经元AMPA受体内吞增强在中风导致神经损伤过程中起主导作用的这一崭新的细胞死亡通路，奠定了活动依赖性AMPA内吞作为开发新型神经保护剂的靶点。AMPA受体是由不同亚单位（GluA1, GluA2, GluA3和GluA4）构成的正电荷离子通道。 当中风发生时，缺血引起神经元供氧和营养障碍，导致神经元无法产生足够的能量。 能量缺乏导致中风区谷氨酸再吸收障碍，进而造成大量的谷氨酸积聚，导致神经元过度兴奋和GluA2亚单位依赖性AMPA受体过度内吞。 AMPA受体的过度内吞通过两种主要途径造成神经元损伤：1) 生理情况下神经元膜表面的AMPA受体主要由GluA1和GluA2 两种亚单位构成。GluA2的存在保证了AMPA受体的离子通道主要对钠离子通透，而不对诱发细胞死亡的钙离子通透，从而保证了AMPA受体只参与生理性的信息传递，而不诱发神经死亡。中风导致含GluA2亚单位的AMPA受体过度内吞，使神经元表面的AMPA受体变为以GluA1 或GluA1/GluA3为主的AMPA受体(钙离子通透型)，从而导致钙离子过度内流，造成细胞去极化以及后续氧自由基和炎性因子超载进而引发神经细胞凋亡和坏死； 2) 部分内吞的GluA2-AMPA受体又可以被转运到线粒体，激活线粒体内诱发神经细胞凋亡的信号通路，从而直接参与神经细胞的损伤。 因此发现选择性阻断GluA2依赖的AMPA受体内吞的药物可以抑制上述两个神经元损伤通路，是开发有效的神经保护剂的新途径。

 王玉田院士团队通过对GluA2依赖性AMPA受体内吞分子机制的研究，研发了特异性阻断其内吞的PMS-001 (Tat-GluA2-3Y)。通过减少中风后GluA2-AMPA受体的内吞，维持了神经元表面正常数目的生理性钠离子通透的AMPA受体（GluA1/GluA2），而减少了可诱导神经元死亡的钙离子通透的非GluA2 AMPA受体（GluA1 或GluA1/GluA3）。同时内吞的GluA2-AMPA受体的减少，也抑制了线粒体内诱发神经细胞凋亡的信号通路，从而减少了中风导致的神经损伤。

与其他已有的或正在研发的针对中风后谷氨酸兴奋性毒性造成神经损伤的神经保护剂，PMS-001具有几个明显的优势： 1）安全，无副作用。 它通过阻止GluA2-AMPA受体内吞， 阻止了将生理性的（GluA2-AMPA）AMPA受体转变为神经死亡诱发性的（GluA1 或GluA1/3）AMPA受体，同时减少了GluA2-AMPA受体的线粒体转移进而抑制了线粒体内神经元凋亡信号通路的激活。 因此它既维持了正常的神经元信息传递也阻断了神经损伤；2）同时，AMPA受体内吞造成的神经元死亡，作为凋亡级联信号通路中的下游靶点，理论上相较以往的药物具有更长的治疗时间窗口；3）更重要的是，阻断GluA2-AMPA内吞还可以改善学习记忆功能。王玉田院士团队在全世界率先揭示了GluA2-AMPA受体内吞是导致神经信号传导的长时间减弱即突触长时程抑制（Long Time Depression, LTD）和记忆消退的关键机理。脑卒中病人治疗过程中除了伴随较高的致残率之外，记忆和认知障碍也是此类疾病的高发风险。而且随着血栓切除术的广泛应用，血栓切除后的血流再灌注不可避免的会进一步损伤神经元细胞，同时伴随着全身麻醉导致的短暂或者长时间记忆缺失。PMS-001作为抑制AMPA受体过度内吞的药物，可以阻止突触长时程抑制进而促进记忆的维持。

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ME TOO,ME BETTER 或者ME WORSE

中国市场过去10年是创新药研发和投资的黄金10年。虽然90% Me Too的新药能够给患者带来实惠的价格，且对于研发企业来说无论靶点可靠性还是治疗效果的确切性均已得到验证，研发失败风险小，看起来更加稳妥。然而，缺乏源头创新、头对头的临床对比、以及号称“Me better” 甚至“Me too”就能拥有和欧美First In Class媲美的估值, 投资机构承担的风险和投资成本其实极度不成比例。政策方面，近期，科创版2021版《指引》和国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布“以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导指南”等各项政策，积极引导制药行业减少同质化竞争，鼓励技术升级，加大研发以临床价值为导向、有差异化的创新药，“me too, me better”的市场越来越小，这也是CNS创新药物的一大机遇。

另一方面，缺乏真正原始创新的能力和人才储备是中国创新药研发最大的障碍。真正原始创新需以临床需求为导向，通过大量的基础科学验证，从而发现和确证新机制和新靶点，这一过程往往需要10年以上的经验积累和数据支撑。对于投资者来说，投资差异化创新，尤其是突破性的原始创新，需要经历高投入和长周期的研发过程并接受高失败风险，创新药如果没有合理的回报分摊研发成功和失败的产品，企业将很难有持续研发和创新动力。国内的医药环境缺乏慢性积淀的血统，以“着急”模式为主，因此难以实现真正意义的原始创新。 青岛普美圣在研药物是以王玉田院士三十多年研究心血为基础，可以说是站在了巨人的肩膀上，其多年的科研成果已经成为该领域的奠基理论。扎实的疾病机制研究、精准的靶点选择、巧妙的药物设计、药效和安全性的大量实验验证，都是降低失败风险的保障。目前普美圣的人才团队已形成以青岛普美圣、温哥华UBC以及中科院深理工三方为代表的人才科研队伍，强大的人才优势也是项目顺利推进的重要保证。

结语

• 对于创新药，靶点是源头。王玉田院士上世纪90年代首次发现了AMPA受体内吞在突触可塑性和神经元死亡中的特定生理学功能，并逐渐被学术界所验证和广泛接受。AMPA受体也成为全球CNS药物创新的关键靶点之一，包括第一梯段的跨国药物研发机构都在此靶点上展开药物研究，证明AMPA靶点的可行性和广阔的商业开发空间。
• 风迷中国投资行业“Me too, Me better”10年之久的投资理念已经日薄西山。投资者更愿意从源头上来培养创新药，虽然具备风险，但是一旦成功也意味着超额的回报。跨国药企诸如辉瑞并没有放弃CNS，而是转向支持更前端和最源头的创新。
• 普美圣位于温哥华UBC大学和青岛国际院士港的两大研发中心的药物研发平台，在针对AMPA受体内吞造成的神经元死亡来开发药物同时，还在继续进行着更深入的疾病机理研究和靶点发现，将源源不断的产生新的候选药物，持续扩充普美圣的研发管线，为广大的CNS疾病患者带来康复的希望。

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