2021年4月23日FDA通过创新通道(Breakthrough Device)加速审批了Neurolutions脑卒中患者康复产品 IpsiHand并且为此类产品创建了新的监管分类，这意味着关联产品都可以通过FDA的510(k)获得上市许可。正如FDA神经和物理医学器械办公室主任Christopher M. Loftus医生所言“每年有成千上万的脑卒中幸存者需要康复，此类产品为那些正在接受脑卒中康复的患者提供了额外的治疗选择，并满足脑卒中患者的家庭康复需求。[1]” 数字疗法 (DTx)被数字疗法联盟(Digital Theraputics Alliance)定义为“向患者提供基于循证医学、由软件驱动，以预防、管理或治疗医学疾病为目的，它们可以独立使用，也可以与药物、设备或其他疗法同时使用，以优化患者护理和健康结果。[2]”数字疗法(DTx)可以克服与传统临床实践相关的限制、降低相关的成本、提高对健康生活方式行为和处方药的依从性、允许持续监测，并优化管理任务的时间和日常沟通。本研究以杭州赛翁思脑康复数字疗法平台、mindmaze、IpsiHand为案例，通过理论研究、产品功能、临床和应用场景的比较分析来阐述数字疗法(DTx)在脑卒中市场的创新方向以及存在的挑战，旨在帮助更多的创业者和投资人更全面的了解数字疗法(DTx)的潜质。

数字疗法(DTx)在脑神经领域的基础研究

不仅普通人，医生也怀疑软件是否能够治疗脑卒中后遗症。但是研究数据表明，数字疗法 (DTx)在脑卒中患者重新获得运能能力、认知能力，以及运能能力(FMA)和认知之间的互动、患者依从性和个性化服务方面与传统康复手段相比，具备扎实的临床佐证和明显的改善效果。

虽然脑卒中(中风)是一种脑部疾病，但它影响整个身体导致长期残疾。根据CDC数据，美国每年约有795,000人中风，平均每40秒就会有人中风。中国脑卒中患者1500万，每年新增病人的增速为9%。对于发病超过6个月的患者来说，由于神经元坏死的不可逆属性[3]，市场上那些治疗脑卒中的中成药似乎属于安慰剂。目前医院康复科普遍采用的电击疗法虽然对神经恢复有一定的帮助，但是由于医疗资源、患者的个人状态（包括生理、情绪等变量）无法做到准确识别从而导致治疗效果不佳和效率低下[4]。

人体运能能力的重新获得取决于视觉和身体感觉，因此完整的感觉功能是促进运动康复的关键组成部分。研究表明，基于虚拟现实的干预使患有上肢运动障碍、平衡和步态功能障碍的患者受益[5]。近年来，多项随机对照试验表明，运动康复的虚拟现实干预非常适合上肢和下肢运动训练 [5]。虚拟现实技术可以提供各种虚拟环境，允许虚拟对象和运动的交互[5]。“计算机辅助康复环境”(CAREN)是一种基于交互式运动的技术，用于中风后上肢康复。在一项随机对照试验中[6]， CAREN 与传统的训练进行了比较，该训练模拟了具有视觉三维提示的超市购物场景，使患者参与到伸手可及的任务中。患者以坐姿执行任务，以促进肩部和肘部水平的全方位运动。两组的训练计划均为 45 分钟，每周 3 天，共 4 周。两项训练均显示干预后手臂运动损伤测量、临床损伤评分和活动水平有显著改善，干预组的肩内收、屈曲和肘部伸展有更大改善。

通过数字设备进行的认知康复越来越被认为是增强大脑神经可塑性的一种潜在有效的选择 [7]。”Constant Therapy”是一款基于iPad的应用程序，用于由中风、脑外伤和其他神经系统疾病引起的语言和认知缺陷的患者[8]。提供训练语音和记忆的任务。在一项临床对照研究中[8]， “持续治疗”干预与传统方法进行了比较，两组都接受临床医生的1小时临床诊疗；干预组患者在家中接受每周一次每次一小时数字设备“持续治疗”，连续10周。与未使用该工具的患者相比，数字设备“持续治疗”证明使用该工具可以改善患者的记忆任务，表明使用基于iPad的软件提供量身定制的语音和认知治疗的可行性 [8]。

研究表明，哺乳动物大脑的细胞在生命的所有阶段都表现出持久的可塑性[9]。神经元可塑性允许学习新技能、巩固和恢复记忆、重组神经元网络。在行为层面上，通过练习，任务可能会变得自动且对注意力的要求降低[10]。因此，认知治疗和锻炼相结合被认为对康复更有作用 。一个例子是“X-Torp”(在Microsoft R Kinect上)，这是一款使用Kinect玩的动作游戏，玩家在其中实时控制潜艇，他/她的静止动作主要涉及下肢。该游戏旨在摧毁海中的其他船只，并按照故事情节完成短期任务。在一项临床研究中，“X-Torp”显示可增强认知功能和身体活动 [11]。

数字疗法(DTx)有助于提高患者依从性、保持健康的生活方式、提高护理的有效性以及降低护理成本[12]。FARMALARM是一款用于中风预防语智能手机应用程序。它允许患者监测他的身体活动，记录并与医生分享重要参数、获得有关健康生活方式的建议。通过视觉和听觉警报，该应用程序展示了在卒中预防、提高服药依从性和保持健康行为方面的宝贵工具 [13]。研究结果显示，与未遵循FARMALARM计划的患者相比，遵循FARMALARM计划的组对关键血管危险因素的总体控制率更高 [13]。

案例研究：赛翁思、mindmaze、IpsiHand

赛翁思、mindmaze、IpsiHand作为脑卒中康复领域的先驱正在创新着传统脑卒中康复的疗法。和传统患者用药完全不同的是，数字疗法(DTx)要求患者和平台就用药、治疗、效果和平台或者监管保持实时互动，平台按照循证医学的原则，实时为患者调整下一步的治疗措施，这是精准医疗的精髓，也是对传统医疗的颠覆。

在脑卒中数字疗法领域，虚拟现实技术被认为是卒中后康复治疗中一项极具潜力的技术手段，在与传统的康复治疗方法相结合后表现出了更好的康复治疗效果与患者体验。早在2015年就有meta分析统计了涉及1019例患者的37项临床研究，发现使用VR技术进行卒中后康复时，对于患者的上肢功能(+0.29 SMD)和日常生活功能的改善(+0.43 SMD)较对照组有显著差异 [14]。

瑞士的MindMaze于2017年3月获得了全球首张使用VR技术对卒中后运动功能进行康复的FDA认证。该产品的临床研究对卒中后6个月的患者进行了为期5周的VR康复训练，表明对于上肢功能的康复效果相较于对照组有显著改善 [15]。该产品的FDA认证及上市标志着VR脑卒中康复的数字疗法在疗效上获得了医学专业的认可并正式进入了商用阶段。

杭州赛翁思科技于2018年推出了VR智能康复系统，相较于MindMaze又引入了沉浸式VR的训练方式并结合了医院常用的康复器械，使得VR康复不局限于VR本身而增加了力反馈模式。从而覆盖了从运动决策、运动执行到运动反馈的全运动神经环路。该产品于2018年在安徽中医药大学附属第二医院进行的临床研究对40名患者进行了4周的康复训练，根据FMA运动功能评估的结果提示，使用沉浸式VR康复训练相较于传统康复训练的效果有显著差异。赛翁思也结合中国市场的特征，协同浙江大学邵逸夫医院进行三级康复诊疗体系的平台建设，让家庭康复、社区康复和治疗通三家医院保持同步。

而VR技术与脑机接口技术的结合又将这一领域的应用向神经领域的底层更推进了一步。尤其对于完全丧失运动功能的患者而言，通过脑电(EEG)信号的提取和分析进而驱动外骨骼、机器人来帮助患者进行康复训练可以覆盖更多情况更为严重的卒中患者。虽然目前脑机接口技术的应用还需要一定时间的积累达到商用的成熟度，但Neurolutions的IpsiHand在2022年1月份通过了FDA认证使得脑机接口技术在卒中后的康复应用上又往前迈进了一大步 [16]。

创新的源动力和挑战

全球数字疗法(DTx)的创新和投资正处于爆发的前夜，监管、患者习惯都在以我们想不到的速度成熟。但是社保、患者和医生的习惯，产业对数字疗法的认知，依然给创新者和投资者非常大的挑战。

截止2021年9月，全球共有4502例基于数字疗法(DTx)的临床研究。美国本土的临床研究为1619例，占比35.9%，是全球数字疗法(DTx)研发最活跃的地区。欧盟为1308例，占比29%， 紧随美国之后。东亚地区为368例，占比8.17%，排在全球第三位，其中中国157例，台湾地区88例，香港42例，韩国70例，日本41例[14]。创新者和投资人非常看好未来远不止560亿美金的市场，更重要的是在未来以患者为中心的精准医疗的发展趋势的驱动下，能够让医疗做到千人千药。然而，数字疗法(DTx)的产品研发比传统药物或者医疗设备更具备挑战性。在众多可能的应用场景假设成立后，高质量的产品研发需要用AI技术在复杂的场景下针对不同使用者的年龄阶段、性别、甚至特殊工作背景，以及不同认知行为的交互中找到“靶点”。同时要求DTx能够实时地证明其效果，并且必须符合网络和数据安全规定。

从美国FDA 推动创新监管模式(Pre-cert pilot program)到德国建立DiGA，全球的监管机构在市场的推动下也以鼓励数字疗法(DTx)的态度和加快完善监管审批的工作节奏在推进此类创新。虽然Pear Theraputics在2022年2月26日获得美国联邦的医保代码，但是我们依然无法确认什么时候数字疗法(DTx)才能发展到正常医保的状态。中国的NMPA有陆续审批此类产品，但无论是此类产品的对照数据库的建立、行业标准、评估标准都处于模糊状态，这就意味着此类产品审批的不确定性和潜在的滥发从而导致此类产品无法体现真正的价值。

让疗效说话是Betterup, Pear theraputics, Akili Interactive Lab在产品研发中首要追求的目标，良好的效果以及低成本成为说服监管绿灯的最好理由，同时也培养了患者的习惯。但是哈佛大学医学院数字精神病学中心主任John Torus博士仍然认为，目前的创新还没有成为国家标准或人们一直使用的工具。临床数据显示，患者中途停止服用数字疗法（DTx）产品的比例仍然很高。这就要求创业公司需要持续不断的通过大数据学习来让患者的粘度更好，同时也需要时间来培养患者的习惯。这不是把上帝经常挂在嘴上，而是需要让数字疗法成为患者对阿司匹林的感觉和感情。

结语

• 目前的数字疗法（DTx）的科学研究证据已经证明其在神经和行为领域的疗效是积极的，研究者已经把领域扩展到癌症、心血管等其他领域。但是市场任然需要时间来接受。
• 全球数字疗法(DTx)临床的极速增长是市场需求驱动的结果，也是创新和投资对现有医疗体系的颠覆，投资人对新事物的研究和风险的承担需要时间。
• 除美国和德国之外，全球其他地方的监管体系严重滞后。
• 谁来为数字疗法（DTx）或者以何种方式买单，依然需要一点时间去磨合。但是创新者和投资者不会等待市场自己成熟，而是采用“循证医学”的自信让产品先跑起来。

参考资料

1. FDA Authorizes Marketing of Device to Facilitate Muscle Rehabilitation in Stroke Patients, https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-marketing-device-facilitate-muscle-rehabilitation-stroke-patients

2. A New Category of Medicine, https://dtxalliance.org/understanding-dtx/

3. Donovan M. Ashby et al and Wang YT, Nature Comm. 2021, 12(1):100.

4.浙大邵逸夫医院李建华：数字疗法在脑卒中康复治疗的临床效果 https://tmfox.com.cn/archives/79637

5. Yekutiel M, Guttman E (1993) A controlled trial of the retraining of the sensory function of the hand in stroke patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 56(3):241–244

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16. Ipsihand Device Use in Stroke Patients to Assess Functional Motor Outcomes https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04338971?spons=Neurolutions&draw=2&rank=1

17. 烟台市公立医疗机构医疗服务收费标准

18. DTX：全球数字疗法创新与投资观察 https://tmfox.com.cn/archives/79173

作者

于翔宇 弈投创始人 弈投医疗董事长

熊晓佳 弈投合伙人 弈投医疗总裁

张岩 赛翁思联合创始人 CTO