数字疗法(DTx)在全球范围得到医疗健康产业的关注。然而，作为医疗设备新品类，数字疗法在监管、临床、真实世界证据方面对于创新和投资都产生巨大的挑战。如何规划数字疗法产品。

FDA Pre-Cert 监管体系对产品创新的启示

虽然FDA目前采用DE NOVO的路径对软件类医疗设备进行审批，但FDA认为旧的框架无法满足新需求，因此在原有的基础上必须增加新的监管体系。新的监管框架监管的核心首先是企业，这就要求预先认证的企业必须孵化FDA监管的五大核心原则。同时，FDA通过总产品生命周期（TPLC）的方式对组织和产品进行卓越评估，简化流程并减少成本。

FDA认为基于传统医疗设备的监管方法并不适合快速迭代的软件类医疗设备（SaMD）。软件类医疗设备能够快速解决功能性疾病、减少副作用和事故、以及及时捕获患者在临床环境之外的效果，并使患者能够参与提供独特的医疗机会。但是，仅评估软件代码不能提供对SaMD产品的安全性和有效性的充分理解。因此，FDA在2017年6月成立Software PreCert Pilot Program工作组，号召公众参与制定一个全新的监管规范来推进软件类医疗设备的研发和市场化。考虑到软件类医疗设备的更新周期更短、也能够在患者、医疗服务机构、和监管机构之间形成实时互动的真实世界性能（RWP）, FDA更倾向于监管一家研发企业，而不是单独的一个产品。这就要求被监管的企业有能力和措施对卓越的产品质量和可以管理的患者风险负责并能够获得信任，同时也能够在产品的生命周期内（TPLC）保持信息和性能结果透明，也必须对上市后的产品具备实时质量和性能的验证能力。

FDA把优秀的质量管理和卓越的企业文化（CQOE）作为未来监管的核心原则。FDA要求对患者安全的每一个关键因素、决策流程、患者安全和体验流程都做到监管。在产品质量方面，FDA要求的产品开发、测试、维护的质量管控做出承诺。企业需要向FDA展示它们在以患者为中心的临床评估方面的责任心和人性化的因素。在网络安全方面，FDA认为不仅仅是防火墙的问题，而是企业必须有预先的方案来保证所有的数据和隐私都必须绝对安全。学习型的组织是FDA对企业文化要求的核心，这不但包括要主动的监控产品质量、持续的评估患者的需求，更重要的是需要与时俱进的对变化做成积极的响应。如下图所示：

FDA计划通过总产品生命周期(TPLC)方法来实现其目标。TPLC方法将允许在组织和产品的整个生命周期中对组织及其软件类医疗设备进行评估，以便患者、护理人员和其他用户能够保证这些产品的安全性。在卓越评估期间，组织被评估其提供安全患者体验的承诺和能力，以及他们将患者安全作为所有决策过程中的关键因素。TPLC方法进一步提供了对产品安全性的持续监测和评估，以便如果出现任何患者安全问题，它们可以被快速识别和补救。TPLC方法能够对一个软件产品从上市前的开发到上市后的性能进行评估和监控，并持续展示该组织的卓越表现。FDA打算利用相关的现有标准和来自权威机构的认证作为可接受的证据来证明CQOE。在可能的情况下，支持一种负担最少的方法对组织进行卓越评估，并避免不必要的重复工作。当完全开发后，FDA预先认证的组织评估他们的产品是否有资格进行精简的审查，或者他们的预先认证状态和审查途径的确定是否可能取代传统的上市前提交的需要。如下图所示：

案例分析：多中心临床试验评估数字疗法的疗效

Cognito Therapeutics 是美国一家致力于开发阿尔兹海默症等神经退行性疾病的数字疗法的公司，2021年3月，该公司通过“声音”和“光照”联合刺激来治疗阿尔兹海默症的创新性数字疗法获得了突破(行业里把这样的发现俗称为数字生物标志物(Digital Bio-makers)，类似与药物研发的靶点)，这款创新数字疗法也获得了美国FDA授予的突破性医疗器械认定。这个“靶点”是蔡立慧团队于2019年在《Cell》杂志上发表，通过特定频率声光联合疗法，激活大脑中小胶质细胞的反应，帮助清除淀粉样蛋白，并维持神经突触的数量和健康。研究发现，联合治疗可显著减少小鼠大脑大部分区域，包括具有更高级认知功能的前额皮质中淀粉样斑块数量，并改善认知能力。

该产品的2期临床研究持续6个月，采用多中心的随机对照试验，以评估该疗法在轻度至中度阿尔兹海默症人群中的安全性和有效性。研究招募了76名50岁及以上患有轻度至中度阿尔兹海默症的患者。患者在每日常规治疗时随机接受一小时40Hz非侵入式视听刺激(实验组)或假刺激(对照组)。研究人员通过多种检测手段衡量了患者的日常生活能力(基于ADCS-ADL评分)，记忆和认知能力(基于MMSE评分)，并使用核磁共振成像(MRI)分别评估基线、3个月、6个月时患者大脑容量的变化。试验结果显示：与对照组(n=20)相比，在接受6个月的伽马频率神经调节后，治疗组(n=33)患者基于ADCS-ADL评分的日常生活能力下降显著减缓84%，基于MMSE评分的记忆和认知能力下降显著减缓83%。此外，与对照组(n=19)患者相比，治疗组(n=30)患者在6个月时与阿尔兹海默症相关的大脑萎缩和脑容量损失的速度也显著减缓了61%。

随机对照实验(RCT)是医药学等领域对药物或疗法的效果进行检验的标准方法，同样也适用于数字疗法产品。随机对照实验的总体设计思路是，将研究对象随机分组，并且对于不同组给予不同的干预，从而对比干预效果的不同，如下图所示。但是，随着循证医学不断向前发展，单靠临床实验数据评估一个产品的局限性逐渐显现了出来。比如样本量一般较小、研究人群相对单一、纳入和排除试验的标准多且严格、随访时间短等。这些缺陷导致了产品研发团队和监管部门很难通过临床试验数据很好地追踪产品在真实使用环境中的长期疗效表现。

案例分析：从临床到真实世界性能，如何持续提升数字疗法产品性能

为了弥补临床试验数据的不足，真实世界数据(RWE)的概念被提出：真实世界数据是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况或常规诊疗及保健有关的数据。真实世界数据可以来源于不同的渠道，如医院病历数据、区域健康医疗数据、医疗保险数据、健康档案、公共监测数据、患者自报数据等。由于其天然属性，数字疗法产品通常被认为在收集真实世界数据方面具有独特的优势。但因为数字疗法行业尚处于发展早期，且受到监管部门认证的产品较少， 因此鲜有数字疗法产品真实世界数据的披露。

博斯腾是一家专注认知障碍领域的数字疗法企业，主要为中老年群体提供认知障碍的全流程数字化解决方案。2022年1月，博斯腾旗下认知功能评估与训练软件，获得了国家药监局颁发的第二类医疗器械注册证。在2020年进行的一项认知障碍智能筛查工具应用性研究显示，博斯腾认知功能评估软件较MMSE、MoCA-B等传统筛查工具而言具有速度更快、客观性更好、准确率更高的优势。该项研究招募了407名志愿者，随机接受了传统认知筛查量表MoCA-B，MMSE以及博斯腾认知功能评估工具，分析得出博斯腾认知评估产品具有更高的接受度，准确率达到93%，误差率仅有0.1%。

博斯腾在其为期一年的真实世界研究结果中清晰表明，基于认知神经科学理论的多维认知域激活数字疗法能有效帮助用户建立良好的用脑习惯，提升用户的综合认知功能。该队列研究纳入2133名社区中老年人:干预组(n=1112）使用博斯腾大脑训练计划，其中包含205名疑似MCI人群。对照组（n=1021）加入常规脑健康社群，接受日常脑健康科普宣教及互动，其中包含180名疑似MCI人群。

经过12个月的观察期后，与对照组相比，干预组的MoCA-B认知评估量表平均得分提高5.32%(p＜0.05)，即平均得分提升1.6分(MoCA-B满分30分，25分及以下即极有可能患有MCI）而与对照组内疑似MCI人群相比，干预组内疑似MCI人群的MoCA-B量表平均得分提高12.85%(p＜0.05)，即平均得分提升3.9分。实验结果十分积极可观。而对照组观察期前后的MoCA-B量表平均得分相比，未见统计学差异。

在依从性方面，干预组有超过70.6%的用户坚持连续每日打卡，一周打卡五天及以上的用户占比为92.6%，可见博斯腾大脑训练计划依从性远超传统的药物治疗方案。另外在对照组，参与常规社群科普互动的用户表示，仅依靠常规参与社群的健康指导，能提示关注关爱自己。干预组和对照组都对整个过程评价积极，表示收获了幸福感，提升了生活质量。该试验结果验证了权威医学杂志《柳叶刀》在2015年发布的芬兰老年健康、预防认知损伤研究（FINGER）的结论，即多领域的认知干预训练对于激活用户各个功能脑区、加速信息处理速度，提高工作记忆及长期记忆，提升用户综合认知功能、幸福感及生活质量有显著效果。

结语

1. 数字疗法产品除了必须具备传统医疗设备的监管的要素之外，还需要考虑优秀的质量管理和卓越的企业文化（CQOE）以及真实世界性能（RWP）。虽然该监管体系还在试验阶段，但是我们相信这是未来的范本。创业公司在不断建立自己产品护城河的旅程中，要把企业治理和产品研发同时来规划。而投资者，也需要改变投资传统医疗设备的思路，循序渐进的建立评估一家具备竞争力的创业公司。

2. 数字疗法产品的一些数字标记物（Digital Bio-makers），是一种跨学科的研究，在目前阶段依然无规律可循，因此需要大量的运算和医学实践，和传统的药物临床区别不大，但比医疗设备要更复杂。数字疗法创业公司需要理解数字疗法产品是疗效说了算。

3.在未来，真实世界性能(RWP)将是数字疗法产品的双刃剑：疗效会帮助产品成为明星，也会让一大批鱼龙混杂的产品随时被消亡。

作者

于翔宇 弈投创始人 弈投医疗董事长

竺映波 上海蕊蔓信息科技创人/CEO 同济大学临床医学博士/纽约西奈山医学院博士